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Natur (2023)Diesen Artikel zitieren

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Vorübergehende Moleküle im Magen-Darm-Trakt wie Stickoxid und Schwefelwasserstoff sind Schlüsselsignale und Entzündungsmediatoren. Aufgrund ihrer hohen Reaktivität und extrem kurzen Lebensdauer im Körper sind diese Moleküle schwer nachzuweisen. Hier entwickeln wir ein miniaturisiertes Gerät, das gentechnisch veränderte probiotische Biosensoren mit einem maßgeschneiderten Fotodetektor und Auslesechip integriert, um diese Moleküle im Magen-Darm-Trakt zu verfolgen. Mithilfe der molekularen Spezifität lebender Sensoren1 haben wir Bakterien genetisch so programmiert, dass sie auf entzündungsassoziierte Moleküle mit der Erzeugung von Lumineszenz reagieren. In das Gerät integrierte elektronische Ausleseschaltkreise mit geringem Stromverbrauch2 wandeln das von den eingekapselten Bakterien emittierte Licht in ein drahtloses Signal um. Wir demonstrieren die In-vivo-Biosensorüberwachung im Magen-Darm-Trakt kleiner und großer Tiermodelle und die Integration aller Komponenten in einen Formfaktor unter 1,4 cm3, der mit der Einnahme kompatibel ist und drahtlose Kommunikation unterstützen kann. Mit diesem Gerät könnten Krankheiten wie entzündliche Darmerkrankungen früher als derzeit möglich diagnostiziert und der Krankheitsverlauf genauer verfolgt werden. Die drahtlose Erkennung kurzlebiger, krankheitsassoziierter Moleküle mit unserem Gerät könnte auch die zeitnahe Kommunikation zwischen Patienten und Pflegekräften sowie die personalisierte Fernversorgung unterstützen.

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Alle Daten finden Sie im Papier und in den Zusatzinformationen. Genetische Sequenzen und Plasmide wurden im Addgene-Repository unter den Addgene-Identifikatoren 199782–199792 hinterlegt.

Inda, ME & Lu, TK Mikroben als Biosensoren. Annu. Rev. Microbiol. 74, 337–359 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Liu, Q. et al. Ein schwellenbasierter Biolumineszenzdetektor mit einem CMOS-integrierten Photodiodenarray in 65 nm für eine multidiagnostische, einnehmbare Kapsel. IEEE J. Solid State Circuits 58, 838–851 (2023).

Bourgonje, AR et al. Oxidativer Stress und redoxmodulierende Therapeutika bei entzündlichen Darmerkrankungen. Trends Mol. Med. 26, 1034–1046 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Lee, J.-Y., Tsolis, RM & Bäumler, AJ Das Mikrobiom und die Darmhomöostase. Wissenschaft 377, eabp9960 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Million, M. et al. Erhöhtes Darmredox und Abbau anaerober und methanogener Prokaryoten bei schwerer akuter Unterernährung. Wissenschaft. Rep. 6, 26051 (2016).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pribis, JP et al. Gamblers: eine durch Antibiotika induzierte evolvierbare Zellsubpopulation, die sich durch eine durch reaktiven Sauerstoff induzierte allgemeine Stressreaktion differenziert. Mol. Zelle 74, 785–800.e7 (2019).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Reese, AT et al. Durch Antibiotika verursachte Veränderungen in der Mikrobiota stören die Redoxdynamik im Darm. eLife 7, e35987 (2018).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Rivera-Chávez, F. et al. Der Abbau von Butyrat-produzierenden Clostridien aus der Darmmikrobiota führt zu einer aeroben Lumenexpansion von Salmonellen. Cell Host Microbe 19, 443–454 (2016).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Dumitrescu, L. et al. Oxidativer Stress und die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse. Oxid. Med. Zelle. Longev. 2018, 2406594 (2018).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Yardeni, T. et al. Wirtsmitochondrien beeinflussen die Diversität des Darmmikrobioms: Eine Rolle für ROS. Wissenschaft. Signal. 12, eaaw3159 (2019).

Artikel PubMed Google Scholar

Jose, S., Bhalla, P. & Suraishkumar, GK Oxidativer Stress verringert das Redoxverhältnis und den Folatgehalt in der Darmmikrobe Enterococcus durans (MTCC 3031). Wissenschaft. Rep. 8, 12138 (2018).

Artikel ADS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hagan, T. et al. Durch Antibiotika verursachte Störungen des Darmmikrobioms verändern die Immunität gegen Impfstoffe beim Menschen. Zelle 178, 1313–1328.e13 (2019).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Million, M. & Raoult, D. Verknüpfung von Darmredox mit dem menschlichen Mikrobiom. Summen. Microbiome J. 10, 27–32 (2018).

Artikel Google Scholar

Rivera-Chávez, F. & Bäumler, AJ Der Pyromane in dir: Salmonellenstoffwechsel im Wirtsdarm. Annu. Rev. Microbiol. 69, 31–48 (2015).

Artikel PubMed Google Scholar

Kalantar-Zadeh, K. et al. Ein menschlicher Pilotversuch mit einnehmbaren elektronischen Kapseln, die verschiedene Gase im Darm wahrnehmen können. Nat. Elektron. 1, 79–87 (2018).

Artikel Google Scholar

Steiger, C. et al. Dynamische Überwachung systemischer Biomarker mit Magensensoren. Adv. Wissenschaft. 8, 2102861 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Archer, EJ, Robinson, AB & Süel, GM Entwickelte E. coli, die Darmentzündungen durch Stickstoffmonoxiderkennung erkennen und darauf reagieren. ACS Synth. Biol. 1, 451–457 (2012).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Rubens, JR, Selvaggio, G. & Lu, TK Synthetische Mixed-Signal-Berechnung in lebenden Zellen. Nat. Komm. 7, 11658 (2016).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Daeffler, KN et al. Entwicklung bakterieller Thiosulfat- und Tetrathionat-Sensoren zur Erkennung von Darmentzündungen. Mol. Syst. Biol. 13, 923 (2017).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Annese, V. et al. Europäischer evidenzbasierter Konsens: entzündliche Darmerkrankungen und bösartige Erkrankungen. J. Crohns. Colitis 9, 945–965 (2015).

Artikel PubMed Google Scholar

Amir, A. et al. Raumtemperatur, zur Korrektur mikrobieller Blüten in Stuhlproben während des Transports. mSystems 2, e00199–16 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Raymond, F. et al. Kulturangereicherte menschliche Darmmikrobiome zeigen Kern- und akzessorische Resistenzgene. Mikrobiom 7, 56 (2019).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Zmora, N. et al. Die personalisierte Resistenz gegen die Kolonisierung der Darmschleimhaut gegenüber empirischen Probiotika ist mit einzigartigen Wirts- und Mikrobiommerkmalen verbunden. Zelle 174, 1388–1405.e21 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Jain, U. et al. Debaryomyces ist im Darmgewebe von Morbus Crohn angereichert und beeinträchtigt die Heilung bei Mäusen. Wissenschaft 371, 1154–1159 (2021).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Courbet, A., Endy, D., Renard, E., Molina, F. & Bonnet, J. Nachweis pathologischer Biomarker in menschlichen klinischen Proben durch verstärkende genetische Schalter und Logikgatter. Wissenschaft. Übers. Med. 7, 289ra83 (2015).

Artikel PubMed Google Scholar

Kotula, JW et al. Programmierbare Bakterien erkennen und zeichnen ein Umweltsignal im Darm von Säugetieren auf. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 111, 4838–4843 (2014).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lim, B., Zimmermann, M., Barry, NA & Goodman, AL Konstruierte Regulierungssysteme modulieren die Genexpression menschlicher Kommensalen im Darm. Zelle 169, 547–558.e15 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mimee, M., Tucker, AC, Voigt, CA & Lu, TK Programmierung eines menschlichen kommensalen Bakteriums, Bacteroides thetaiotaomicron, um Reize in der Darmmikrobiota der Maus wahrzunehmen und darauf zu reagieren. Zellsystem 1, 62–71 (2015).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Riglar, DT et al. Gentechnisch veränderte Bakterien können im Darm von Säugetieren langfristig als Live-Diagnose für Entzündungen dienen. Nat. Biotechnologie. 35, 653–658 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pickard, JM et al. Die schnelle Fucosylierung des Darmepithels unterstützt die Wirt-Kommensal-Symbiose bei Krankheiten. Natur 514, 638–641 (2014).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Swain, P. Drahtlose Kapselendoskopie. Gut 52 (Ergänzung 4), 48–50 (2003).

Google Scholar

van der Schaar, PJ et al. Ein neuartiges einnehmbares elektronisches Gerät zur Verabreichung und Überwachung von Medikamenten. Magen-Darm-Test. Endosz. 78, 520–528 (2013).

Artikel ADS PubMed Google Scholar

Din, MO et al. Verknüpfung von Genschaltkreisen mit Mikroelektronik durch manipulierte Populationsdynamik. Wissenschaft. Adv. 6, eaaz8344 (2020).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mimee, M. et al. Ein einnehmbares bakteriell-elektronisches System zur Überwachung der Magen-Darm-Gesundheit. Science 360, 915–918 (2018).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bass, DM, Prevo, M. & Waxman, DS Gastrointestinale Sicherheit einer nicht verformbaren oralen Darreichungsform mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (OROS). Arzneimittelsicherheit. 25, 1021–1033 (2002).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Isabella, VM et al. Entwicklung eines synthetischen lebenden Bakterientherapeutikums für die menschliche Stoffwechselerkrankung Phenylketonurie. Nat. Biotechnologie. 36, 857–864 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Bush, M., Ghosh, T., Tucker, N., Zhang, X. & Dixon, R. Transkriptionelle Regulierung durch den speziellen Stickoxidsensor NorR: ein Weg zur NO-Entgiftung. Biochem. Soc. Trans. 39, 289–293 (2011).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Chen, XJ, Wang, B., Thompson, IP & Huang, WE Rationaler Entwurf und Charakterisierung von Stickoxid-Biosensoren in E. coli Nissle 1917 und Mini-SimCells. ACS Synth. Biol. 10, 2566–2578 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ceze, L., Nivala, J. & Strauss, K. Molekulare digitale Datenspeicherung mithilfe von DNA. Nat. Rev. Genet. 20, 456–466 (2019).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Beck, PL et al. Paradoxe Rollen verschiedener Stickstoffmonoxid-Synthase-Isoformen bei Dickdarmverletzungen. Bin. J. Physiol. 286, 137–147 (2004).

Google Scholar

Jiminez, JA, Uwiera, TC, Douglas Inglis, G. & Uwiera, RRE Tiermodelle zur Untersuchung akuter und chronischer Darmentzündungen bei Säugetieren. Darm Pathog. 7, 29 (2015).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Strand-Amundsen, RJ et al. Ischämie-/Reperfusionsschädigung im Schweinedarm – Bewertung der Lebensfähigkeit. Welt J. Gastroenterol. 24, 2009–2023 (2018).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Lundberg, JON, Lundberg, JM, Alving, K. & Hellström, PM Stark erhöhtes luminales Stickoxid bei Colitis ulcerosa. Lancet 344, 1673–1674 (1994).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Liu, X. et al. Magnetische lebende Hydrogele zur Lokalisierung, Retention und Diagnose im Darm. Adv. Funktion. Mater. 31, 2010918 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Song, M. et al. Im Jahr 2020 IEEE International Solid-State Circuits Conference 474–476 https://doi.org/10.1109/ISSCC19947.2020.9063083 (IEEE, 2020).

Krawczyk, K. et al. Elektrogenetische zelluläre Insulinfreisetzung zur Echtzeit-Glykämiekontrolle bei Mäusen mit Typ-1-Diabetes. Wissenschaft. 368, 993–1001 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Zhao, H. et al. Autonome, per Knopfdruck gesteuerte schnelle Insulinfreisetzung aus einem piezoelektrisch aktivierten subkutanen Zellimplantat. Wissenschaft. Adv. 8, 24 (2022).

Artikel Google Scholar

Harimoto, T. et al. Ein programmierbares Verkapselungssystem verbessert die Abgabe therapeutischer Bakterien an Mäuse. Nat. Biotechnologie. 40, 1259–1269 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Li, Z. et al. Biofilm-inspirierte Verkapselung von Probiotika zur Behandlung komplexer Infektionen. Adv. Mater. 30, e1803925 (2018).

Artikel PubMed Google Scholar

Chen, W. et al. Bakteriengesteuertes Hypoxie-Targeting für eine kombinierte Biotherapie und photothermische Therapie. ACS Nano 12, 5995–6005 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Cao, Z., Wang, Nat. Komm. 10, 5783 (2019).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hu, Q. et al. Entwicklung von mit Nanopartikeln beschichteten Bakterien als orale DNA-Impfstoffe für die Krebsimmuntherapie. Nano Lett. 15, 2732–2739 (2015).

Artikel ADS CAS PubMed Google Scholar

Vujkovic-cvijin, I. et al. Wirtsvariablen verfälschen Darmmikrobiota-Studien zu Erkrankungen des Menschen. Natur 587, 448–454 (2020).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chiu, CY & Miller, SA Klinische Metagenomik. Nat. Rev. Genet. 20, 341–355 (2019).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Steiger, C. et al. Einnehmbare Elektronik für Diagnostik und Therapie. Nat. Rev. Mater. 4, 83–98 (2019).

Artikel ADS CAS Google Scholar

Ma, Y., Selby, N. & Adib, F. Minding the billions: Ultrabreitband-Lokalisierung für eingesetzte RFID-Tags. In Proc. MobiCom '17 https://doi.org/10.1145/3117811.3117833 (Association for Computing Machinery, 2017).

Siuti, P., Yazbek, J. & Lu, TK Synthetische Schaltkreise, die Logik und Gedächtnis in lebenden Zellen integrieren. Nat. Biotechnologie. 31, 448–452 (2013).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Lloyd-Price, J., Abu-Ali, G. & Huttenhower, C. Das gesunde menschliche Mikrobiom. Genommed. 8, 51 (2016).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Inda, ME, Mimee, M. & Lu, TK Zellbasierte Biosensoren für Immunologie, Entzündung und Allergie. J. Allerg. Klin. Immunol. 144, 645–647 (2019).

Artikel Google Scholar

Gibson, DG et al. Enzymatischer Aufbau von DNA-Molekülen mit bis zu mehreren hundert Kilobasen. Nat. Methoden 6, 343–345 (2009).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Reinders, CI et al. Stickoxid der rektalen Schleimhaut bei der Differenzierung von entzündlichen Darmerkrankungen und Reizdarmsyndrom. Klin. Gastroenterol. Hepatol. 3, 777–783 (2005).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

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Diese Arbeit wurde von Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust (3239), Pew Charitable Trusts (an MEI-W.; 00030623) und der Catalyst Foundation (an RTY, QL und MEI-W.; Secure Bio-Engineered Sensors) unterstützt für Disease Management, SAP-Fördernummer 55208844). MJ wurde vom Translational Research Institute of Space Health durch die Kooperationsvereinbarung NNX16AO69A unterstützt. GT wurde teilweise von der Fakultät für Maschinenbau des MIT und der Karl van Quaste (1925) Career Development Professorship des MIT unterstützt. Ein Teil dieses Materials basiert auf Forschungsarbeiten, die vom 711 Human Performance Wing (HPW) und der Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) unter der Vertragsnummer FA8650-21-2-7120 gesponsert wurden. Die US-Regierung ist berechtigt, Nachdrucke für Regierungszwecke zu vervielfältigen und zu verbreiten, ungeachtet etwaiger Urheberrechtsvermerke darauf. Die hierin enthaltenen Ansichten und Schlussfolgerungen sind die der Autoren und sollten nicht unbedingt so interpretiert werden, dass sie die offiziellen Richtlinien oder Empfehlungen, weder ausdrücklich noch stillschweigend, des 711 Human Performance Wing (HPW) und der Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) oder der USA darstellen Regierung.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: ME Inda-Webb, M. Jimenez

Gruppe für synthetische Biologie, MIT Synthetic Biology Center, Abteilung für Biotechnik, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA

ME Inda-Webb, Y. Lai & TK Lu

Forschungslabor für Elektronik, Fakultät für Elektrotechnik und Informatik, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA

ME Inda-Webb, Y. Lai & TK Lu

Fakultät für Maschinenbau, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA

M. Jimenez, C. Steiger, A. Wentworth, K. Ishida, N. Fabian, J. Jenkins, J. Kuosmanen, W. Madani, A. Hayward und G. Traverso

Das Koch-Institut für integrative Krebsforschung, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA

, NV Phan, J Ahn, C Steiger, A Wentworth, K Ishida, N Fabian, J Jenkins, J Kuosmanen, W Madani, A Hayward und G Traverso

Abteilung für Gastroenterologie, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

M. Jimenez, C. Steiger, A. Wentworth, K. Wong, K. Ishida, W. Madani, R. McNally, A. Hayward und G. Traverso

Fakultät für Elektrotechnik und Informationstechnik, Boston University, Boston, MA, USA

Q. Liu, A. Riaz, T. Zirtiloglu und RT Yazicigil

Abteilung für Vergleichende Medizin, MIT, Cambridge, MA, USA

N. Fabian & A. Hayward

Abteilung für Mikrobiologie, Abteilung für Biowissenschaften und Pritzker School of Molecular Engineering, Universität von Chicago, Chicago, IL, USA

M. Mimee

Analog Devices, Boston, MA, USA

P. Nadeau

Fakultät für Elektrotechnik und Informatik, MIT, Cambridge, MA, USA

AP Chandrakasan

Senti Biosciences, South San Francisco, CA, USA

TK Lu

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MEI-W., MJ, QL, NVP, CS, MM, PN, GT, RTY und TKL konzipierten und gestalteten die Forschung. MEI-W., MJ, QL, CS, AW, MM, PN, APC, GT, RTY und TKL konzipierten den miniaturisierten Pillenformfaktor, einschließlich der Integration der Bakterien, der Elektronik und der Pillenhüllen. MEI-W. konzipierte und führte biologische In-vitro-Experimente durch. QL, AR und TZ haben die integrierten elektronischen Schaltkreise entworfen und gebaut. MEI-W. entwarf und führte In-vivo-Mausexperimente durch. MJ, JA, AW und KW entwickelten den Herstellungsprozess für die Pillenhülle und validierten die Robustheit der Pillenhülle in vitro, einschließlich der Membranbefestigung. MJ, AW, KW und RM erzeugten 3D-gedruckte Gerätekomponenten. MJ entwickelte und validierte die freistehenden magensaftresistenten Filme. MEI-W., MJ, QL, NVP, CS, AH und GT validierten frühe Prototypen. MJ, NVP, CS, KI, JJ, JK, AH und GT konzipierten und validierten das Tiermodell des Darmkompartiments. KI, NF, JJ, JK, AH und WM führten Tierhaltung und Anästhesie von Schweinen durch. MEI-W., MJ und QL testeten experimentell die Funktion der integrierten Geräte in vitro und in vivo. MEI-W., MJ und QL führten eine formale Analyse der Daten durch. MEI-W., MJ, QL, JA, PN und RTY trugen zur Datenanalyse von In-vitro- und In-vivo-Experimenten der integrierten Geräte bei. MEI-W., MJ, QL, NVP, JA, AW, PN und RTY trugen zur Visualisierung bei. MEI-W., MJ, QL, MM, PN, APC, GT, RTY und TKL haben das Manuskript geschrieben. MEI-W., MJ, QL, PN, CS, AW, AH, GT und RTY verwalteten den täglichen Projektfortschritt und das Personal. MEI-W. und TKL überwachte und leitete die allgemeine Projektverwaltung. RTY und GT überwachten und verwalteten die Finanzierung des Projekts im Zusammenhang mit der integrierten Elektronik und den integrierten Pillenhüllen bzw. der Schweinehaltung. MEI-W., MJ, NVP, CS, YL, MM, PN, APC, RTY, GT und TKL trugen zur Finanzierung bei.

Korrespondenz mit G. Traverso, RT Yazicigil oder TK Lu.

Das MIT und die Boston University haben eine Patentanmeldung zum Patent Cooperation Treaty (PCT) (WO/2022/232188) bezüglich einnehmbarer Biosensoren und Methoden zu ihrer Verwendung eingereicht. TKL ist Mitbegründer von Senti Biosciences, Synlogic, Engine Biosciences, Tango Therapeutics, Corvium, BiomX, Eligo Biosciences und Bota.Bio. TKL hält außerdem finanzielle Beteiligungen an nest.bio, Ampliphi, IndieBio, MedicusTek, Quark Biosciences, Personal Genomics, Thryve, Lexent Bio, MitoLab, Vulcan und Serotiny. APC ist im Vorstand von Analog Devices. MJ berät VitaKey. CS ist derzeit bei der Bayer AG (Deutschland) beschäftigt. Vollständige Einzelheiten zu allen gewinnorientierten und nicht gewinnorientierten Beziehungen für GT finden Sie unter https://www.dropbox.com/sh/szi7vnr4a2ajb56/AABs5N5i0q9AfT1IqIJAE-T5a?dl=0.

Nature dankt Jeff Hasty und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Peer-Review-Berichte sind verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Nach einem entzündlichen Anfall führen unverhältnismäßige mukosale Immunantworten über Zytokinsignale zur Freisetzung redoxaktiver Moleküle wie reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und Stickstoffmonoxid (NO). Der daraus resultierende oxidative Stress hemmt das mikrobielle Wachstum im Darmlumen. Eine chronische Darmentzündung schädigt jedoch das Epithel und zerstört die Epithelbarriere, wodurch Darmmikroben in die Schleimhaut eindringen können. Die Quellen für Thiosulfat (TS) im Magen-Darm-Trakt sind aus Mucin gewonnenes Cystein und Sulfat, die zu Schwefelwasserstoff (H2S) verstoffwechselt werden19. Bei einer Ulzeration dringen Epithelzellen und rote Blutkörperchen in den Dickdarm ein; Diese Zellen produzieren Enzyme, die H2S in TS umwandeln. In Gegenwart von ROS wird TS zu Tetrathionat (TT) oxidiert. Der Verzehr von TT und Sulfat ermöglicht es bestimmten Krankheitserregern, eine Infektionsquelle zu schaffen19,29 und weitere Immunreaktionen hervorruft. Diese Krankheitsmediatoren sind labil und können mit der vorhandenen Technologie nicht gemessen werden. Da die aktuellen Ansätze nur begrenzte Informationen liefern, ist es eine Herausforderung, diese positive Rückkopplungsschleife zu durchbrechen.

a, Dosis-Wirkungs-Kurven von NO-empfindlichen genetischen Schaltkreisen in E. coli Nissle 1917. Die Stärke der Translationsinitiation der Rekombinase Bxb1 wurde durch die Verwendung verschiedener rechnerisch entworfener Ribosomenbindungsstellen (RBS) variiert. Die vorhergesagten RBS-Stärken sind im Einschub aufgeführt. Eine geringere RBS-Stärke führte zu einem höheren SNR. b: Der Speicherschaltkreis in den drei NO-Sensoren war über mehrere Wachstumsrunden hinweg stabil. Im Stuhl gesammelte gentechnisch veränderte Bakterien wurden in einem selektiven Medium kultiviert, um den NO-Nachweis zu messen, und das Speichersystem wurde validiert, um sicherzustellen, dass es über mehrere Kultivierungsrunden hinweg den ursprünglichen Input genau widerspiegelte. c: Die GFP-Expression hatte keinen Einfluss auf das Wachstum von Bakterien, wenn EIN- und AUS-Zustände verglichen wurden. d, NO-Nachweis in der Anaerobiose. e, Zeitlicher Verlauf der Schalteraktivierung. Das Rekombinasesystem löste die GFP-Expression innerhalb von Minuten (5 Minuten für den NO-Sensor 1 und NO-Sensor 2, 10 Minuten für den NO-Sensor 3 und weniger als 1 Minute für den ROS-Sensor) nach der Exposition gegenüber dem Zielmolekül aus. f, Korrelation von Zellzahl, Zeit und Konzentration zur Darstellung der Leistung des Systems (n = 3 pro Gruppe). Linien stellen den Mittelwert dar. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM von drei unabhängigen biologischen Replikaten dargestellt, die aus Durchflusszytometrie-Experimenten (a–b, d–e) abgeleitet wurden und jeweils n = 10.000 Ereignisse umfassten.

a–c, Die bakteriellen Sensoren wurden für ROS H2O2, TS und TT in vitro (a,d) und in vivo (b–c) gemäß dem in Abb. 2 gezeigten Protokoll validiert. In Gegenwart von H2O2 wurde die Der Transkriptionsfaktor OxyR wird in E. coli oxidiert und aktiviert. Um einen ROS-Biosensor zu konstruieren, der H2O2 nachweist, wurde das Rekombinase-Gen bxb1 unter die Kontrolle des OxyR-regulierten OxyS-Promotors OxySp im selben genetischen Schaltkreis gestellt18 (Panel a). Um die TT- und TS-Sensoren zu konstruieren, versuchten wir, die Sauerstoffunterdrückung zu überwinden, die sich auf FNR-abhängige Sensoren (Fumarat- und Nitratreduktase-Regulator) wie das zuvor beschriebene Zweikomponentensystem TtrSR29 auswirken kann. Der Sauerstoffgehalt im Darm schwankt je nach Grad der Störung des Schleimhautepithels. Um diese Kreuzrepression zu vermeiden, verwendeten wir zwei neu identifizierte Sensoren, um das Rekombinasesystem zum Nachweis von TS und TT auszudrücken: einen TT-Sensor aus Shewanella baltica, der nicht vom FNR-System abhängt, und den ThsRS-Sensor aus Shewanella halifaxensis, dem einzigen bisher charakterisierter genetisch kodierter TS-Sensor19. Beide Sensoren unterschieden ihre Zielmoleküle in vitro von anderen terminalen Elektronenakzeptoren19. d, Die Kreuzreaktivität der mit NorR hergestellten Bakterien wurde gegen ROS (H2O2), TT und TS in einer Reihe von Dosis-Wirkungs-Kurven (Reihe von zweifachen Verdünnungen des Induktors mit einer Anfangskonzentration von 0,1 mM, 1) getestet mM bzw. 10 mM und 1 mM für die Positivkontrolle mit DETA-NO). In (a und d) stellen die Linien den Mittelwert dar, die Fehler (SEM) werden aus Durchflusszytometrie-Experimenten von drei repräsentativen biologischen Replikaten abgeleitet, die jeweils n = 10.000 Ereignisse umfassten. In (bc) stellen einzelne Punkte unabhängige biologische Replikate dar, n = 5 Tiere pro Gruppe, und die Balken (b), **p = 0,0091 (ROS, Tag 14), *p = 0,0243 (TT, Tag 10), ** *p = 0,0006 (TS, Tag 6) und Linien (c) zeigen den Mittelwert mit SEM, **p = 0,0011 (TS, Tag 6), **p = 0,0029 (ROS, Tag 10), *p = 0,0126 (ROS, Tag 14), **p = 0,0053 (TT, Tag 10), Zwei-Wege-ANOVA für mehrere Vergleiche. e: Der NO-Biosensor wurde auf seine Verwendung als NO-Erkrankungsstadiumsdetektor untersucht. NorR, konstitutiv aus einer Bibliothek von Ribosomenbindungsstellen (RBS) exprimiert, zeigte unterschiedliche NO-Aktivierungsschwellen. Ausgewählte NO-Sensoren (Sensor 1, 2 und 3) erkannten drei Konzentrationen (15, 30 und 80 μM), die jeweils leichten, mittelschweren und schweren Entzündungszuständen entsprechen könnten61. Basierend auf dem in Abb. 2a beschriebenen Rekombinasesystem wurde Durchflusszytometrie verwendet, um den Prozentsatz GFP-positiver Zellen bei verschiedenen NO-Konzentrationen zu messen. Für jeden Punkt wird der Mittelwert von drei biologischen Replikaten mit jeweils n = 10.000 Durchflusszytometrieereignissen aufgetragen. Fehlerbalken sind der Standardfehler des Mittelwerts (SEM).

a, Nachweis von NO durch den NO-Biosensor als Marker einer GI-Entzündung in vivo im Zeitverlauf, n = 10 Tiere pro Gruppe. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt, **p = 0,0012 (Tag 13), ***p = 0,0005 (Tag 6), ***p = 0,0002 (Tag 11), ****p < 0,0001 (Tag 9). ), zweifaktorielle ANOVA für mehrere Vergleiche. b, Unabhängige Validierung des Vorhandenseins einer Entzündung im DSS-Kolitis-Modell durch Quantifizierung der iNOS-Expression während der DSS-Behandlung, des Gewichtsverlusts und des Lipocalin-2 (LCN-2)-Biomarkers, n = 10 Tiere pro Gruppe. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM, ****p < 0,0001, zweiseitiger ungepaarter Student-t-Test dargestellt. c, Histologische Scores von Entzündung und Nekrose, die die Gültigkeit des DSS-Modells anzeigen. Andere Indikatoren wurden beobachtet, aber nicht quantifiziert: blutiger und weicher Stuhlgang, mangelnde Vitalität, Analprolaps und Verkürzung des Dickdarms nach Präparation und grober morphologischer Untersuchung. Linien stellen den Mittelwert dar. Fehlerbalken stellen das SEM unabhängiger biologischer Replikate dar. d, Durch Antibiotika ausgelöstes Redox-Ungleichgewicht, gemessen vom NO-Sensor. Mithilfe des NO-Sensors 2 konnten wir eine verstärkte Entzündungsreaktion nach einer Antibiotikabehandlung (Carbenicillin und Chloramphenicol) in einem chronischen DSS-Entzündungsmodell erkennen, das mehrere Runden einer DSS-Behandlung impliziert. Unser Biosensor für NO zeigt einen Anstieg der NO-Expression nach 4 und 20–30 Tagen Antibiotikabehandlung sowohl bei gesunden als auch bei mit DSS behandelten Mäusen, mit einer signifikanten Schalteraktivierung am Tag 9 bei den mit DSS behandelten Mäusen und am Tag 29 bei den chronischen DSS-Entzündungsmodell, besonders hoch für Maus Nr. 3. „DSS“-Proben, n = 5 und „Kontroll“-Proben, n = 5. *p = 0,0408, **p = 0,0038, Zwei-Wege-ANOVA für mehrere Vergleiche. e, Kontrolle für den Basalprozentsatz von GFP+ über 4 Tage. Nach sechs Runden erneuten Wachstums von Sensor 1 und Sensor 2 dehnt sich das Hintergrundsignal nicht induzierter Zellen im Laufe der Zeit nicht weiter aus, was sie für die Verwendung in Tiermodellen validiert. Manipulierte Bakterien wurden in einem selektiven Medium kultiviert, um den NO-Nachweis zu messen, und das Speichersystem wurde validiert, um sicherzustellen, dass es über mehrere Kultivierungsrunden (6 Runden, während 4 Tagen) den ursprünglichen Input, n = 3 pro Gruppe, genau widerspiegelte. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. f, Sensorvalidierung bei Schweinen. Versuchsaufbau: Die Därme wurden abgeklemmt, um die verschiedenen Kompartimente zu trennen (Kontrolle vs. behandelt), und Bakteriensensoren wurden in den verschiedenen Kompartimenten platziert (linkes Feld). Alle Sensoren registrierten eine signifikante Aktivierung in Gegenwart ihrer jeweiligen Induktoren (300 µM H2O2, 30 mM TS, 3 mM TT, rechtes Feld). Die Bakterien wurden nach zweistündiger Einwirkung des Analyten aus dem Darm gesammelt und der Prozentsatz der GFP-positiven Zellen mittels Durchflusszytometrie gemessen. Linien stellen den Mittelwert dar. Die Fehler (SEM) werden aus Durchflusszytometrie-Experimenten von drei repräsentativen biologischen Replikaten abgeleitet, die jeweils n = 10.000 Ereignisse umfassten. Hier zeigen wir Daten von drei unabhängigen Experimenten (drei Tiere [M, U, T, K] an verschiedenen Tagen, mehrere Kompartimente pro Tier). ****p < 0,0001, zweifaktorielle ANOVA für mehrere Vergleiche.

a, Größenvergleich von einnehmbarer Elektronik und festen Darreichungsformen mit etablierten Sicherheitsraten. Die Sicherheit einnehmbarer Produkte hängt zum Teil davon ab, sicherzustellen, dass diese Geräte den Magen-Darm-Trakt nicht beschädigen, verstopfen oder dort zurückbleiben. Das aktuelle Design wurde entwickelt, um den Abmessungen und Formfaktoren fester Darreichungsformen mit bekannten Sicherheitsprofilen und Obstruktions-/Retentionsraten (Procardia XL)55 zu entsprechen. Unsere Systemintegration auf Bakterien-, Elektronik- und Pillenhüllenebene ermöglichte eine deutliche Größenreduzierung im Vergleich zu einem zuvor gemeldeten Prototyp (>9 ml auf <1,4 ml)34. b, Herstellungsprozess der Pillenhülle. Gehäuserohlinge werden durch selektives Lasersintern (Formlabs) 3D-gedruckt, wobei nur auf der Ober- und Unterseite Stützen vorhanden sind, um die dünnen Wandmerkmale beizubehalten. Anschließend werden die Ober- und Unterseite auf Maß geschliffen. Die Filtermembran wird mit einer Stanze zugeschnitten und die doppelseitige Klebefolie wird mit zu den Kammern ausgerichteten Durchgangslöchern lasergeschnitten. Nach dem Zusammenpressen dieser Außenschichten werden die Kammern von innen mit Bakteriensuspensionen gefüllt und mit einer dünnen, durchsichtigen Klebefolie versiegelt, um den vollständig versiegelten Bakterienkammer-/Gehäuse-Unibody zu erhalten. Maßstabsbalken = 5 mm.

a, Wirkung der Membran auf die Analytdiffusion. Wenn die porösen Membranen in den Kot gegeben wurden, störten sie den Nachweis der Zielmoleküle nicht. Die Verschmutzung der Membran durch Fäkalien kann ein Problem darstellen. Deshalb haben wir auch verschiedene Membranmaterialien untersucht, z. B. Polyethersulfon (PES), Polycarbonat (PC) und Polyvinylidenfluorid (PVDF), um herauszufinden, welches Material die stärkste Diffusion des Analyten ermöglicht Moleküle durch die Membran. Mehrere poröse Membranen wurden in Franz-Zellen (Einschub rechts) in Gegenwart von Fäkalien getestet. Alle getesteten Membranen zeigten ähnliche Ergebnisse, mit einem ähnlichen Prozentsatz der Erkennung durch die NO-Bakteriensensoren, nachdem der Analyt die Membran passiert hatte. Die Fehler (SEM) werden aus Durchflusszytometrie-Experimenten von drei repräsentativen biologischen Replikaten abgeleitet, die jeweils n = 10.000 Ereignisse umfassten. b–e, Herstellung und Leistung einer Pillenhülle, die vor dem Eindringen von niedrigem pH-Wert geschützt und mit der Einnahme kompatibel ist. b: Der zusammengebaute Pillengehäuse-/Kammer-Unikörper kann die Sensorbakterien vor einem niedrigen pH-Wert während der Magenpassage schützen, indem er einen Film aus einem magensaftresistenten Polymer (L100-55) einschließt, der über eine Klebeschicht (schwarz) befestigt ist. c: Der magensaftresistente Film verhärtet sich, nachdem er simulierter Magenflüssigkeit (SGF) ausgesetzt wurde, löst sich jedoch nach einer kurzen Exposition (< 1 Stunde) bei neutralem pH-Wert (PBS) auf, wodurch die Bakterien der chemischen Umgebung des Dünndarms ausgesetzt werden. d, Nahaufnahme (rotes, gestricheltes Quadrat in Bild b) von magensaftresistenten Pillenhüllen, die nach Einwirkung von neutralem pH-Wert (PBS) keine Membranverschmutzung zeigen. e, Analyse des inneren pH-Werts der Flüssigkeit in den Gehäusekammern durch Aufbringen des Inhalts auf pH-Papier. Die ersten beiden Reihen sind Kontrollpunkte der angegebenen Flüssigkeiten. Die letzten beiden Reihen sind Flecken aus jeweils drei Kammern einer geschützten oder ungeschützten Pillenhülle, die 18 Stunden lang simulierter Magenflüssigkeit (SGF) ausgesetzt wurde. Die untere Legende gibt den entsprechenden pH-Wert der resultierenden Farbänderung an.

a: Ungeschützte oder magensaftresistente Pillenhüllen wurden mit konstitutiv lumineszierenden Bakterienzellen beladen und simulierter Darmflüssigkeit (nur SIF, blau) oder einer simulierten Einnahme mit einer einstündigen Exposition gegenüber simulierter Magenflüssigkeit mit pH 1,2 (SGF+SIF) ausgesetzt. bei 37 °C. b, Am Ende der Exposition wurde der Inhalt der Innenkammer extrahiert und die Lebensfähigkeit wurde durch Reihenverdünnung und Kolonienzählung gemessen. Als Kontrolle wurde eine äquivalente Anzahl von Zellen direkt in den Expositionsflüssigkeiten (freie Zellen) resuspendiert und zwischen den Behandlungen pelletiert. Die Lebensfähigkeit des gemeinsamen Zellstamms, der zum Beladen der Pillenhüllen und für die Kontrolle freier Zellen verwendet wurde, wurde während der Expositionen gekühlt aufbewahrt und seine Lebensfähigkeit wurde ebenfalls gemessen. Der geometrische Mittelwert und die geometrischen 95 %-Konfidenzintervalle werden über den einzelnen Replikatkammern aufgetragen. N = 8 (4 Kammern x 2 Pillenhüllen), Mehrere ungepaarte t-Tests (zweiseitig), *p = 0,0253 (ungeschützt), *p = 0,0195 (freie Zellen), (ns) nicht signifikant. c, Am Ende der Belichtung wurde auch die Lumineszenz derselben Kammern von der Innenseite der Gehäuse durch den optisch klaren Trägerfilm aufgezeichnet (BioRad, ChemiDoc). Die Gesamtkammerlumineszenz wurde quantifiziert (FIJI, Bild J) und durch die Gesamtzahl der koloniebildenden Einheiten (KBE) der Kammer aus Tafel b dividiert. Die Nachweisgrenze (LOD) wurde auf das 2,5-fache der Standardabweichung des Hintergrundsignals dividiert durch den größten beobachteten Lebensfähigkeitswert festgelegt. Werte unterhalb des LOD wurden mit dem LOD gleichgesetzt und alle Werte wurden normalisiert, um den LOD = 1 festzulegen. Der geometrische Mittelwert und die geometrischen 95 %-Konfidenzintervalle werden über den einzelnen Replikatkammern aufgetragen. N = 8 (4 Kammern x 2 Pillenhüllen). d, Bilder zur Lumineszenzquantifizierung in Panel c.

a–b: E. coli-Nissle-Biosensoren wurden mit ihren Zielanalyten in LB (a) oder in simulierter Darmflüssigkeit (b) behandelt. Die Lumineszenzreaktion wurde 10 Stunden lang alle 3 Minuten in einem Plattenlesegerät gemessen. Das Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) wurde berechnet, indem die OD600-normalisierten Lumineszenzwerte, die induziert wurden, durch die OD600-normalisierten Lumineszenzwerte nicht induzierter Proben dividiert wurden. c, Reaktionskurve der Entzündungsbiosensoren mit der Luciferase-Anzeige. E. coli-Nissle-Entzündungssensorstämme wurden mit verschiedenen Konzentrationen ihrer Zielanalyten behandelt; Die maximalen Lumineszenzwerte wurden dreißig Minuten bis zwei Stunden nach der Exposition gegenüber dem Induktor gemessen und auf die optische Dichte der Kultur normalisiert. Linien stellen den Mittelwert dar. Fehlerbalken stellen das SEM von drei unabhängigen biologischen Experimenten dar. d, Stickstoffmonoxid (NO)-Nachweis und Luciferase-Expression in der Anaerobiose, Nachbildung der Darmumgebung. Die Lumineszenzwerte wurden aerob in einem Plattenlesegerät nach aerobem oder anaerobem Wachstum über Nacht und Exposition gegenüber dem Induktor (DETA-NO 1 mM) gemessen und auf die optische Dichte der Kultur normalisiert. Linien stellen den Mittelwert dar. Fehlerbalken geben das SEM für drei unabhängige biologische Replikate an.

a, Schematische Darstellung der miniaturisierten Kapsel-PCB. Der kundenspezifische Biolumineszenzdetektor-IC wurde in 65-nm-CMOS-Technologie2 hergestellt. Auf der oberen Leiterplatte befinden sich der speziell entwickelte Mehrkanal- und Zeitmultiplex-Biolumineszenzdetektor, eine 6,8 mm x 2,1 mm große Knopfzellenbatterie, zwei 220-µF-Entkopplungskondensatoren und eine 8-polige Buchse. Auf der unteren Platine befinden sich ein Mikrocontroller mit integriertem Sender, ein Quarzoszillator, ein 8-poliger Stecker, eine Antenne und weitere Komponenten zur drahtlosen Datenübertragung. Die Komponenten auf der oberen und unteren Platine kommunizieren über die beiden Anschlüsse. b–c, In-vitro-Charakterisierung des Geräts zur miniaturisierten drahtlosen Erfassung von NO und ROS mit zellbasierten Biosensoren. Drahtloses Signal über die Zeit von den NO-Sensoren (b) und ROS-Sensoren (c), die im Gerät eingekapselt und in Bakterienwachstumsmedien, ergänzt mit 5 mM bzw. 20 mM, eingetaucht sind. CMOS-integrierte Fotodioden mit geringem Stromverbrauch wandelten die vom Bakteriensensor emittierte Biolumineszenz in einen Fotostrom um, der in quantifizierbare digitale Daten umgewandelt und drahtlos an das externe Gerät übertragen wurde. Die Linien stellen den Mittelwert dar und die Fehlerbalken kennzeichnen die SEM für drei unabhängige Replikate, die mit einem induzierten Gerät (NO oder ROS) und einem nicht induzierten Gerät (Puffer) durchgeführt wurden. Rel. Photostrom, relativer Photostrom.

a,b, Einzelne Replikate der TT-Erkennung in der Darmumgebung von Schweinen. Die Geräte mit dem TT-Sensor wurden in den Darmkompartimenten abgelegt und nach Temperaturstabilisierung (~15 min, 37 °C) TT (100 mM, blau) oder Puffer allein (schwarz) injiziert. Die Messwerte des Geräts wurden nach der Geräteablage 120 Minuten lang drahtlos erfasst. Die dunkle Spur stellt den Mittelwert aus drei Wiederholungsmessungen dar (drei Tiere an unterschiedlichen Tagen, zwei Geräte pro Schwein in zwei unterschiedlichen Abteilen) und die hellen Spuren zeigen die individuellen Stromwerte für ein bestimmtes Gerät an (zwei gemessene Kanäle pro Gerät). Photoströme werden relativ zu einem einmaligen Kalibrierungswert bei t = 15 min bereitgestellt. Nicht induzierte Sensorzellen (schwarze Linien) verringern ihre Lumineszenzleistung während des gesamten Experiments (wie in vitro gezeigt, getestet in simulierter Darmflüssigkeit, erweiterte Daten, Abb. 8b), während induzierte Zellen höhere Mengen an Luciferase exprimieren, was den Signalverlust mit der Zeit ausgleicht. Bei allen Replikaten war die Reaktion des Geräts im Kompartiment mit TT deutlich von der des Geräts im Kompartiment mit der Pufferkontrolle zu unterscheiden. b, Zur Verdeutlichung: einzelne Photostromwerte, die verschiedenen Zeitpunkten (15, 30, 60 und 120 Minuten) für n = 3 oder n = 5 Proben für verschiedene Bedingungen entsprechen, einschließlich: TT-Sensor + TT, Nullsensor + TT, Nullsensor + Puffer und TT-Sensor + Puffer. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. c, Vergleich der Lichterkennung zwischen verschiedenen Kammern. E. coli-Nissle-Stämme, die einen funktionellen Biosensor-Schaltkreis für die TT-Erkennung (TT-Sensor) enthalten, und E. coli-Nissle-Stämme ohne das Gen für Luciferase (Nullsensor) wurden in das Gerät geladen. Die Geräte wurden in den Darmkompartimenten abgelegt und nach Temperaturstabilisierung (~15 Minuten) wurde TT (100 mM, blau) oder Puffer allein (schwarz) injiziert. Kompartimentierte Därme wurden im Bauchraum bei 37 °C aufbewahrt und die aus dem Bauchraum übertragenen Funksignale wurden 120 Minuten lang gesammelt, um die kinetische Reaktion der Geräte in der Bauchhöhle des Schweins zu analysieren. Photoströme relativ zu einem einmaligen Kalibrierungswert bei t = 15 min. Nicht induzierte Sensorzellen (schwarze Linien) verringern ihre Lumineszenzleistung während des Experiments (wie beim Test in simulierter Darmflüssigkeit gezeigt, erweiterte Daten Abb. 8b), während induzierte Zellen höhere Mengen an Luciferase exprimieren, was den Signalverlust im Laufe der Zeit kompensiert. Die Reaktion des Geräts im Fach mit TT war deutlich von der des Geräts im Fach mit Puffersteuerung zu unterscheiden. Nullzellen (hellblaue und graue Spuren) behalten durchgehend konstante Werte bei. Fehlerbalken bezeichnen SEM für drei Experimente (3 Tiere an verschiedenen Tagen, 2 Kapseln pro Tier). d, Validierung des gesamten integrierten Geräts für miniaturisierte drahtlose Biosensorik in lebenden Schweinen im Laufe der Zeit. Die Receiver Operating Characteristic (ROC) des Geräts, das TT erkennt, erreichte nach 120 Minuten eine Sensitivität und Spezifität von 100 %.

Ergänzende Abbildung 1. Abbildung, die die Gating-Strategie veranschaulicht. Statistiken für jede Population sind unten enthalten. Diese Datei enthält auch die Ergänzungstabellen 2 und 3.

Diese Datei enthält die Ergänzungstabelle 1.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Inda-Webb, ME, Jimenez, M., Liu, Q. et al. Sub-1,4-cm3-Kapsel zum Nachweis labiler Entzündungsbiomarker in situ. Natur (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06369-x

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Eingegangen: 10. Mai 2022

Angenommen: 26. Juni 2023

Veröffentlicht: 26. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06369-x

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