Könnte die Hemmung eines Leberenzyms die Alzheimer-Pathologie im Gehirn verbessern?

02. August 2023

Um neurodegenerative Erkrankungen zu behandeln, stehen Forscher vor der Herausforderung, Medikamente über die Blut-Hirn-Schranke zu schleusen. Aber was wäre, wenn die gezielte Bekämpfung eines peripheren Enzyms die Aufgabe erfüllen könnte? Im Neuron online vom 26. Juni berichteten Forscher unter der Leitung von Xin-Hong Zhu von der Universität Shenzhen, China, dass die Hemmung eines Leberenzyms, der löslichen Epoxidhydrolase (sEH), die Menge an schützenden Epoxidfettsäuren, insbesondere 14,15-Epoxyeicosatriensäure, erhöhte , im Blut von Mäusen. In zwei verschiedenen Amyloidose-Modellen gelangte Plasma 14,15-EET in das Gehirn, wo es Gliazellen dazu anregte, Amyloid-Plaques zu entfernen. Der Eingriff senkte auch p-Tau und verbesserte das Gedächtnis. „Die Ausrichtung auf die Leber-Hirn-Achse … könnte einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz zur Alzheimer-Prävention darstellen“, schlugen die Autoren vor.

Auch andere sahen Potenzial. „[Das Papier] enthüllt einen neuartigen Leber-Hirn-Interaktionsweg, der die AD-Neuropathologie moduliert … [und] wirft die spannende Möglichkeit auf, dass die periphere sEH-Hemmung einen therapeutischen Nutzen für die Behandlung von ZNS-Erkrankungen bieten könnte“, schrieb Hui Zheng vom Baylor College of Medicine in Houston an Alzforum (Kommentar unten). Bruce Hammock von der University of California, Davis, der mit Zhu zusammenarbeitet, hält seine Forschung für erstklassig. „Mehrere Forscher auf diesem Gebiet, die unterschiedliche Technologien verwenden, sind zu dem gleichen Schluss gekommen, dass Epoxidfettsäuren Entzündungen im ZNS auflösen“, schrieb Hammock.

Plaque-Reinigung. Amyloidplaques (hellgrün) sammeln sich in den motorischen Kortizes (links), Hippocampi (Mitte) und entorhinalen Kortizes (rechts) von 16 Monate alten 3xTgAD-Mäusen (oben), jedoch weniger, wenn das Leberenzym sEH ausgeschaltet ist 14 Monate (unten). [Mit freundlicher Genehmigung von Wu et al., Neuron.]

In den letzten Jahren haben sEH und Epoxidfettsäuren als potenzielle therapeutische Ziele für mehrere chronische Krankheiten Aufmerksamkeit erregt. Auf dem Gebiet der Alzheimer-Krankheit fand Zheng zuvor heraus, dass sEH im AD-Gehirn sowie im Gehirn von Amyloidose-Mäusen erhöht ist. Die Hemmung dieses Enzyms im Gehirn von 5XFAD-Mäusen verhinderte Amyloidablagerung, Neuroinflammation und Gedächtnisprobleme (Nachrichten vom Dezember 2020). Zhu und Kollegen berichteten über ähnliche Ergebnisse (Chen et al., 2020).

Da die Leber die Hauptquelle für Epoxidfettsäuren und ein wichtiger Ort für die sEH-Expression ist, fragte sich Zhu, ob die gezielte Aktivierung des Enzyms in diesem Organ Auswirkungen auf das Gehirn haben würde. Die gemeinsamen Erstautoren Yu Wu und Jing-Hua Dong stellten induzierbare, bedingte Leber-sEH-Knockouts her und kreuzten sie mit 5XFAD-Mäusen. Als die Mäuse im Alter von 5 Monaten mit Tamoxifen gefüttert wurden, sank die sEH-Produktion nur in der Leber. Die Auswirkungen zeigten sich jedoch im Gehirn, wo die Anzahl der Plaques im Hippocampus, im entorhinalen Kortex und im motorischen Kortex um 90 Prozent sank und das unlösliche Aβ um die Hälfte sank. Die Mäuse schnitten in mehreren Verhaltenstests, darunter dem Y-Labyrinth, der Erkennung neuartiger Objekte und der Angstkonditionierung, besser ab als die Kontroll-Wurfgeschwister.

In einem zweiten Amyloidosemodell, 3xTgAD-Mäusen, verbesserte das Ausschalten des Leberenzyms im Alter von 14 Monaten ebenfalls das Gedächtnis und reduzierte die Amyloidplaques zwei Monate später (Bild oben). Außerdem wurden p-Tau und Tau-Oligomere um ein Drittel bis die Hälfte gesenkt, wie anhand der AT8- und T22-Färbung zu erkennen war. Umgekehrt verschlechterte die Überexpression von sEH in der Leber von 3xTgAD-Mäusen die Pathologie des Gehirns, was zu einem Anstieg von unlöslichem Aβ und p-Tau führte und das Gedächtnis schwächte.

Wie hat die Unterdrückung von sEH diese Veränderungen verursacht? Mittels radioaktiver Markierung zeigten die Autoren, dass sein Substrat 14,15-EET die Blut-Hirn-Schranke problemlos passiert. Dort löste es die Freisetzung von ApoE durch Astrozyten aus, was wiederum die Mikroglia dazu anregte, TREM2 zu exprimieren und Amyloid zu klären. Nabil Alkayed von der Oregon Health & Science University, Portland, stellte fest, dass dies mit früheren Arbeiten übereinstimmt, die darauf hindeuteten, dass die Hemmung von sEH während einer Gehirnischämie Mikroglia dazu anregt, Neuronen zu schützen (Wang et al., 2013).

Darüber hinaus fanden die Autoren heraus, dass 14,15-EET in vitro direkt an Aβ bindet, dessen Aggregation verhindert und sogar aus 5XFAD-Gehirn isolierte Aβ-Oligomere aufbricht. Je mehr 14,15-EET im Gehirn von 5XFAD- und 3xTgAD-Mäusen vorhanden war, desto weniger Plaque sammelten sie an. Bemerkenswert ist, dass die Infusion von 14,15-EET in die Seitenventrikel von 5XFAD- oder 3xTgAD-Mäusen auch unlösliches Aβ und p-Tau eindämmte und das Gedächtnis verbesserte.

Der gleiche Leber-Gehirn-Mechanismus könnte bei Menschen am Werk sein, stellten die Autoren fest. Die hepatische sEH-Aktivität steigt mit zunehmendem Alter an, was zu einer Unterdrückung von 14,15-EET im Plasma führt und das Gehirn möglicherweise anfälliger für die Ansammlung von Amyloid macht. Die Autoren fanden heraus, dass diese Fettsäure bei Menschen mit AD niedriger war als bei gesunden älteren Menschen. In einer kleinen Kohorte von 35 AD-Patienten im Frühstadium und 15 Kontrollpersonen unterschied ein niedriger 14,15-EET-Plasmaspiegel die Gruppen mit einer AUC von 0,97, was auf ein Potenzial als früher Biomarker der Krankheit hindeutet.

Darüber hinaus ist sEH, das vom Gen EPHX2 kodiert wird, genetisch mit AD verbunden. EPHX2 befindet sich im CLU-Locus, einem wichtigen AD-Risikoort, und ein kürzlich durchgeführtes GWAS identifizierte es als eines der wichtigsten medikamentös einsetzbaren Ziele für die Alzheimer-Krankheit (Su et al., 2023). Andere Studien legen nahe, dass sEH eine Rolle bei vaskulärer Demenz, Parkinson-Krankheit und traumatischen Hirnverletzungen spielen könnte (Nelson et al., 2014; Ren et al., 2018; Dai et al., 2023).

sEH-Inhibitoren werden bereits in klinischen Phase-1-Studien für verschiedene Erkrankungen getestet, darunter Bluthochdruck, Schlaganfall und Insulinresistenz, wo sie bisher gut vertragen wurden (z. B. Martini et al., 2022). Das von Hammock gegründete Unternehmen EicOsis testet seinen Inhibitor EC5026 in Phase-1-Studien gegen neuropathische Schmerzen.

„Das Versprechen von sEH-Inhibitoren bei der Alzheimer-Krankheit besteht darin, dass sie sich bei mehreren dieser Grunderkrankungen – Diabetes, chronische Entzündungen, Gefäßerkrankungen – als nützlich erwiesen haben und daher auf mehrere Signalwege abzielen können, um Hirnschäden zu verhindern“, sagt Darryl Zeldin vom National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS), Research Triangle Park, North Carolina, schrieb an Alzforum. „sEH-Inhibitoren, die sich in frühen Studien am Menschen als sicher und wirksam erwiesen haben, sollten jetzt in einer Alzheimer-Population getestet werden.“ – Madolyn Bowman Rogers

Lösliche Epoxidhydrolase (sEH) wird sowohl in peripheren Geweben als auch im ZNS exprimiert. Seine Hochregulierung wird mit mehreren neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Depressionen, Parkinson-Krankheit und Alzheimer-Krankheit. Genetische und pharmakologische Hemmungen haben nachweislich einen therapeutischen Nutzen und werden auf einen zentralen Mechanismus zurückgeführt. Hier stellen die Autoren einen alternativen Mechanismus vor, durch den hepatisches sEH 14,15-EET, eines der sEH-Substrate, in der Peripherie reguliert, das dann die Blut-Hirn-Schranke passiert, um Aβ- und Tau-Pathologien und -Verhalten in AD-Mausmodellen zu vermitteln.

Die Arbeit ist von doppelter Bedeutung: Erstens enthüllt sie einen neuartigen Leber-Hirn-Interaktionsweg, der die AD-Neuropathologie moduliert; Zweitens eröffnet es die spannende Möglichkeit, dass die periphere sEH-Hemmung einen therapeutischen Nutzen für die Behandlung von ZNS-Erkrankungen wie AD bieten könnte.

Allerdings lässt die vorgelegte Studie mehrere Fragen offen, die weitere Untersuchungen erfordern: 1) Wir und andere haben gezeigt, dass der sEH-Spiegel im Gehirn bei AD-Patienten und Mausmodellen erhöht ist (Lee et al., 2019; Ghosh et al ., 2020). Die von uns beobachtete starke Korrelation zwischen sEH-Hemmung und erhöhten EETs im Gehirn unterstützt einen zentralen Wirkmechanismus. Daher müssen die unterschiedlichen Beiträge zentraler und peripherer Effekte noch ermittelt werden. 2) Die starken Auswirkungen der hepatischen sEH-Hemmung sowohl auf Aβ- als auch auf Tau-Pathologien sind faszinierend und werfen die Frage auf, ob diese über gemeinsame oder unterschiedliche Wege vermittelt werden. 3) Ein spezifischer Anstieg von 14,15-EET, jedoch nicht von anderen Regioisomeren, ist ebenfalls interessant, da es sich dabei allesamt um sEH-Substrate handelt und man davon ausgeht, dass sie durch die sEH-Hemmung beeinflusst werden.

Lee HT, Lee KI, Chen CH, Lee TS. Die genetische Deletion der löslichen Epoxidhydrolase verzögert das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit . J Neuroinflammation. 17. Dezember 2019;16(1):267. PubMed.

Ghosh A, Comerota MM, Wan D, Chen F, Propson NE, Hwang SH, Hammock BD, Zheng H. Ein Epoxidhydrolase-Inhibitor reduziert Neuroinflammation in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit . Sci Transl Med. 2020 Dez. 9;12(573) PubMed.

Die Bedeutung dieser Studie besteht darin, dass peripher verabreichte sEH-Inhibitoren ZNS-Erkrankungen, insbesondere AD, zugute kommen können, d. Die Beobachtung, dass sEH mit zunehmendem Alter zunimmt, steht im Einklang mit unserer früheren Beobachtung, dass sEH im zerebralen mikrovaskulären Endothel in postmortalen menschlichen Gehirnen von verstorbenen Patienten mit vaskulärer Demenz erhöht ist (Nelson et al., 2014). Allerdings beobachteten die Autoren in der aktuellen Arbeit einen altersabhängigen Anstieg von sEH in der Leber normaler Mäuse sowie in der Leber eines AD-Mausmodells. Im Gegensatz dazu war der Anstieg in unserer Studie bei erkrankten Gehirnen zu verzeichnen. Daher scheint es, dass Veränderungen im sEH der Leber nicht unbedingt per se zur AD-Pathologie beitragen, sondern vielmehr die AD verschlechtern, indem sie die Konzentration des entzündungshemmenden 14,15-EET verringern und die mikrogliale Phagozytose abschwächen. Die letztgenannte Beobachtung steht im Einklang mit einem früheren Bericht, der zeigt, dass die sEH-Hemmung einen neuroprotektiven Phänotyp in aktivierten Mikroglia im Zusammenhang mit globaler zerebraler Ischämie induziert (Wang et al., 2013).

Dass AD-Patienten einen reduzierten 14,15-EET haben, ist interessant, da dies einen Biomarker für die Früherkennung von AD darstellen könnte. Dieser Befund steht auch im Einklang mit unserer jüngsten Arbeit, die zeigt, dass menschliche Polymorphismen im neu entdeckten Rezeptor für 14,15-EET, GPR39, mit einer Hyperintensität der weißen Substanz, einem MRT-Marker für vaskuläre Demenz, verbunden sind und dass die Deletion des GPR39-Gens kognitive Defizite verursacht bei Mäusen (Alkayed et al., 2022; Davis et al., 2021; Bah et al., 2022). Die Beobachtung der Autoren, dass sEH in AD-Modellen schützend wirkt, ist nicht neu, da bereits über ähnliche Beobachtungen berichtet wurde (Ghosh et al., 2020; Griñán-Ferré et al., 2020). Die neuen Erkenntnisse betreffen die Rolle des hepatischen sEH bei der Festlegung der Plasma-14,15-EET-Spiegel und seine therapeutische Ausrichtung.

Einige sEH-Inhibitoren haben es in klinische Studien am Menschen geschafft, darunter GSK2256294, von dem wir kürzlich gezeigt haben, dass er bei kritisch kranken Patienten mit Subarachnoidalblutung sicher und gut verträglich ist und der die entzündlichen Zytokine im Liquor dieser Patienten senkt (Martini et al., 2022). Allerdings ist die Langzeitsicherheit nicht bekannt, was eine Voraussetzung für ein AD-Medikament wäre.

Nelson JW, Young JM, Borkar RN, Woltjer RL, Quinn JF, Silbert LC, Grafe MR, Alkayed NJ. Rolle der löslichen Epoxidhydrolase beim altersbedingten vaskulären kognitiven Rückgang . Prostaglandine Andere Lipidmediat. 2014 Okt;113-115:30-7. Epub 30.09.2014 PubMed.

Wang J, Fujiyoshi T, Kosaka Y, Raybuck JD, Lattal KM, Ikeda M, Herson PS, Koerner IP. Die Hemmung der löslichen Epoxidhydrolase nach Herzstillstand/Herz-Lungen-Wiederbelebung induziert einen neuroprotektiven Phänotyp in aktivierten Mikroglia und verbessert das neuronale Überleben . J Cereb Blood Flow Metab. 2013 Okt;33(10):1574-81. Epub 3. Juli 2013 PubMed.

Alkayed NJ, Cao Z, Qian ZY, Nagarajan S, Liu X, Nelson JW, Xie F, Li B, Fan W, Liu L, Grafe MR, Davis CM, Xiao durch Eicosanoide über einen neuartigen GPCR . Am J Physiol Zellphysiologie. 2022 1. Mai;322(5):C1011-C1021. Epub 2022 6. April PubMed.

Davis CM, Bah TM, Zhang WH, Nelson JW, Golgotiu K, Nie vaskuläre kognitive Beeinträchtigung . Alzheimer-Demenz (NY). 2021;7(1):e12214. Epub 2021 14. Okt. PubMed.

Bah TM, Allen EM, Garcia-Jaramillo M, Perez R, Zarnegarnia Y, Davis CM, Bloom MB, Magana AA, Choi J, Bobe G, Pike MM, Raber J, Maier CS, Alkayed NJ.GPR39 Mangel beeinträchtigt das Gedächtnis und altert Oxylipine und entzündliche Zytokine ohne Beeinträchtigung der zerebralen Durchblutung in einem Mausmodell zur kognitiven Beeinträchtigung mit fettreicher Ernährung . Vorderzell-Neurowissenschaften. 2022;16:893030. Epub 2022 6. Juli PubMed.

Ghosh A, Comerota MM, Wan D, Chen F, Propson NE, Hwang SH, Hammock BD, Zheng H. Ein Epoxidhydrolase-Inhibitor reduziert Neuroinflammation in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit . Sci Transl Med. 2020 Dez. 9;12(573) PubMed.

Griñán-Ferré C, Codony S, Pujol E, Yang J, Leiva R, Escolano C, Puigoriol-Illamola D, Companys-Alemany J, Corpas R, Sanfeliu C, Pérez B, Loza MI, Brea J, Morisseau C, Hammock BD , Vázquez S, Pallàs M, Galdeano C.Pharmakologische Hemmung der löslichen Epoxidhydrolase als neue Therapie für die Alzheimer-Krankheit . Neurotherapeutika. 2. Juni 2020; PubMed.

Martini RP, Siler D, Cetas J, Alkayed NJ, Allen E, Treggiari MM. Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie zur Hemmung löslicher Epoxidhydrolase bei Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung . Neurokrit-Pflege. 2022 Jun;36(3):905-915. Epub 2021 6. Dez. PubMed.

Dies ist die dritte Arbeit, die gezeigt hat, dass die sEH-Hemmung bei der Verhinderung des kognitiven Rückgangs bei der Alzheimer-Krankheit hilfreich ist. Wichtig ist, dass dies die erste Arbeit ist, die sEH in der Leber mit Alzheimer im Gehirn in Verbindung bringt, obwohl unabhängige Studien Zusammenhänge zwischen Leberfunktion und AD-Progression gefunden haben (Nho et al., 2019). Die Ätiologie von AD ist weitgehend unbekannt, es gibt jedoch bekannte Risikofaktoren wie ApoE4-Mutationen, Diabetes, chronische Entzündungen und Gefäßerkrankungen.

Das Versprechen von sEH-Inhibitoren bei Alzheimer besteht darin, dass sie sich bei mehreren dieser Grunderkrankungen als nützlich erwiesen haben und daher auf mehrere Signalwege abzielen können, um Endorganschäden, in diesem Fall im Gehirn, zu verhindern. Somit öffnet dieser Artikel die Tür zu einem besseren Verständnis der Pathogenese von AD und bietet eine mögliche neue Behandlung für die Erkrankung. Die sEH-Inhibitoren, die sich in frühen Studien am Menschen als sicher und wirksam erwiesen haben, sollten nun in einer AD-Population getestet werden.

Nho K, Kueider-Paisley A, Ahmad S, MahmoudianDehkordi S, Arnold M, Risacher SL, Louie G, Blach C, Baillie R, Han X, Kastenmüller G, Trojanowski JQ, Shaw LM, Weiner MW, Doraiswamy PM, van Duijn C , Saykin AJ, Kaddurah-Daouk R, Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative und das Alzheimer Disease Metabolomics Consortium. Assoziation veränderter Leberenzyme mit Alzheimer-Diagnose, Kognition, Neuroimaging-Maßnahmen und Cerebrospinalflüssigkeits-Biomarkern . JAMA Netw Open. 3. Juli 2019;2(7):e197978. PubMed.

Dieses Papier enthält eine Fülle von Daten zu den 5xFAD- und 3xAD-Tg-Modellen. Insgesamt lehrt es uns, dass die Manipulation der peripheren Produktion spezifischer aus Arachidonsäure abgeleiteter Oxylipine die Alzheimer-Pathologie durch pleiotrope Aktivitäten, einschließlich der Reduzierung von BACE1- und Aβ-Oligomeren, mit möglicher direkter Hemmung der Aggregatbildung verbessern kann, während gleichzeitig die TREM2- und phagozytische Amyloid-Clearance erhöht wird. Die beeindruckendsten Effekte ergeben sich aus der selektiven Ablation von hepatischem Ephx2 nach Auftreten einer Pathologie: fünf Monate bei 5xFAD-Mäusen und 14 Monate bei 3xAD-Mäusen. Sie zeigen eine dramatische Reduzierung der Pathologie auf sehr niedrige Werte, was mit der Beseitigung und wirksamen Behandlung von Verhaltensdefiziten vereinbar ist. Diese Effekte erinnern an Berichte unserer und anderer Gruppen über Curcumin und andere immunmodulatorische Lipidmediatoren und verdeutlichen das Potenzial pleiotroper, niedermolekularer Interventionen in einer Zeit inhärent teurer, von der FDA zugelassener Antikörperinfusionen.

Darüber hinaus untersucht dieser Artikel die Auswirkungen bidirektionaler Manipulationen des Arachidonsäure/Ephx2-Signalwegs und von Produkten, die die Pathologie verstärken oder verringern. Es zeigt altersbedingte Veränderungen der Leberproduktion und der zirkulierenden 14,15-EET-Werte sowie des DHET/EET-Verhältnisses in den beiden Tiermodellen, was für eine behandelbare, primäre Leberaltersveränderung spricht. Sie fügen auch einige Daten hinzu, die die Werte dieser Oxylipine bei normalen Kontroll- und AD-Patienten vergleichen, um auf eine „translationale Relevanz“ hinzuweisen.

Die Studie weist einige Einschränkungen auf. 1) ApoE4-Wechselwirkungen mit großen Auswirkungen auf TREM2 und Lipidmediatoren sind nicht enthalten. 2) Die altersbedingten Veränderungen bei Mäusen zeigen einen Sprung zwischen dem Alter von 5 und 7 Monaten, was dem Alter normaler Erwachsener entspricht, und reichen nur bis zum Alter von 18 Monaten, während Studien an alternden Mäusen typischerweise Endpunkte bei 24 Monaten oder sogar 28 Monaten umfassen darüber hinaus, wie in der aktuellen Veröffentlichung über Taurin und Altern (Nachrichten vom Juni 2023). 3) Die menschlichen Daten müssen gestärkt werden, auch zu MCI-Messungen und Alterung. Ich hätte gerne eine Diskussion darüber, wie ihre Ergebnisse mit mehreren, großen, unvoreingenommenen Plasma-Lipidomics-Studien an Menschen und Mausmodellen zusammenhängen. Mir ist nicht klar, ob diese unvoreingenommenen Studien diese Lipide gemessen und Alters- oder AD-Veränderungen festgestellt oder nicht festgestellt haben. Im Allgemeinen heben sie sie nicht hervor. 4) Abgesehen von Aβ werden die direkten Ziele gegenüber Rezeptoren für die Lipidmediatoren nicht identifiziert oder diskutiert.

Trotz der Einschränkungen fügt diese Studie Daten zu 3xAD-Mäusen und Tauopathie zu früheren Arbeiten dieser Gruppe hinzu und berichtet über große Effekte bei 5xFAD-Mäusen, die ihre Interventionswirksamkeit mit einer erhöhten lysosomalen Biogenese und Amyloid-Clearance in Astrozyten in Verbindung brachten.

Um einen Kommentar abzugeben, müssen Sie sich anmelden oder registrieren.

Um eine Anmerkung zu machen, müssen Sie sich anmelden oder registrieren.