Wissenschaftler finden in der Natur Enzyme, die giftige Chemikalien ersetzen könnten

Etwa 900 Meilen vor der Küste Portugals erheben sich neun große Inseln aus dem Mittelatlantik. Der grüne und vulkanische Archipel der Azoren beherbergt eine reiche Artenvielfalt, die den Feldforscher Marlon Clark immer wieder zurückkommen lässt. „Da draußen gibt es eine wirklich interessante Biogeografie“, sagt Clark. „Es gibt eine echte Trennung zwischen den Kontinenten, aber es gibt auch eine Ausbreitung von Pflanzen, Samen und Tieren zwischen den Inseln.“

Es ist in jeder Hinsicht ein visuelles Paradies, aber auf mikroskopischer Ebene gibt es noch mehr zu sehen. Das nährstoffreiche Vulkangestein der Azoren – und sein Netzwerk aus Lagunen, Höhlensystemen und Thermalquellen – ist die Heimat einer Vielzahl von Mikroorganismen, die in verschiedenen Mikroklimata mit unterschiedlichen Höhen und Temperaturen vorkommen.

Clark arbeitet für Basecamp Research, ein Biotech-Unternehmen mit Hauptsitz in London, und seine Aufgabe ist es, Proben aus Ökosystemen auf der ganzen Welt zu sammeln. Durch die Extraktion von DNA aus Boden, Wasser, Pflanzen, Mikroben und anderen Organismen baut Basecamp eine umfangreiche Datenbank der Proteine ​​der Erde auf. Während DNA selbst kein Protein ist, werden die in der DNA gespeicherten Informationen zur Herstellung von Proteinen verwendet, sodass das Extrahieren, Sequenzieren und Annotieren von DNA die Entdeckung einzigartiger Proteinsequenzen ermöglicht.

Mithilfe der Erkenntnisse, die sie mitten im Atlantik und darüber hinaus finden, wächst die detaillierte Datenbank von Basecamp ständig. Die Ergebnisse könnten für die Beseitigung der durch giftige Chemikalien verursachten Schäden und die Suche nach Alternativen zu diesen Chemikalien von entscheidender Bedeutung sein.

Proteine ​​sorgen in allen lebenden Organismen für Struktur und Funktion. Einige dieser funktionellen Proteine ​​sind Enzyme, die im wahrsten Sinne des Wortes Dinge bewirken.

„Industrielle Chemie ist stark umweltschädlich, insbesondere die Chemie, die bei der Entwicklung pharmazeutischer Arzneimittel zum Einsatz kommt. Die Biokatalyse bietet Vorteile, sowohl für die Herstellung komplexerer Medikamente als auch für mehr Nachhaltigkeit, da sie die Umweltverschmutzung und Toxizität der konventionellen Chemie reduziert“, sagt Ahir Pushpanath, der die Partnerschaften für Basecamp leitet.

„Enzyme sind perfekt entwickelte Katalysatoren“, sagt Ahir Pushpanath, Leiter Partnerschaften bei Basecamp. „Enzyme sind im Wesentlichen nur Polymere, und Polymere bestehen aus Aminosäuren, den Bausteinen der Natur.“ Er schlägt vor, es sich wie Legos vorzustellen: Wenn man eine Menge Legostücke hat und daraus eine Struktur aufbaut, die eine Funktion erfüllt, „funktioniert ein Enzym im Grunde so.“ In der Natur haben sich diese Denkmäler entwickelt, um die Chemie des Lebens zu bestimmen. Wenn wir keine Enzyme hätten, wären wir nicht am Leben.“

In unserem eigenen Körper katalysieren Enzyme alles, vom Sehen über die Verdauung von Nahrungsmitteln bis hin zum Nachwachsen der Muskeln, und dieselben Arten von Enzymen werden in der pharmazeutischen, agrochemischen und feinchemischen Industrie benötigt. Aber die industriellen Bedingungen unterscheiden sich von denen in unserem Körper. Wenn Wissenschaftler also bestimmte chemische Reaktionen benötigen, um ein bestimmtes Produkt oder eine bestimmte Substanz herzustellen, stellen sie in ihren Labors ihre eigenen Katalysatoren her – im Allgemeinen unter Verwendung von Erdöl und Schwermetallen.

Diese Petrochemikalien sind effektiv und kosteneffizient, aber sie sind verschwenderisch und oft gefährlich. Angesichts der wachsenden Bedenken hinsichtlich Nachhaltigkeit und langfristiger öffentlicher Gesundheit ist es wichtig, alternative Lösungen für giftige Chemikalien zu finden. „Industrielle Chemie ist stark umweltschädlich, insbesondere die Chemie, die bei der Entwicklung pharmazeutischer Arzneimittel zum Einsatz kommt“, sagt Pushpanath.

Basecamp versucht, im Labor hergestellte Katalysatoren durch in der Wildnis vorkommende Enzyme zu ersetzen. Dieses Konzept nennt sich Biokatalyse und theoretisch müssen Wissenschaftler lediglich die richtigen Enzyme für ihren spezifischen Bedarf finden. Doch in der Vergangenheit hatten Forscher Schwierigkeiten, Enzyme zu finden, die Petrochemikalien ersetzen könnten. Wenn sie keine passende Übereinstimmung finden können, wenden sie sich an das, was Pushpanath als „lange, iterative, ressourcenintensive, gerichtete Evolution“ im Labor beschreibt, um ein Protein zur industriellen Anpassung zu überreden. Doch die neuesten wissenschaftlichen Fortschritte haben diese Entdeckungen stattdessen in der Natur ermöglicht.

Ganz gleich, ob Clark und ein Kollege sich auf eine Expedition begeben oder ein lokaler Partner vor Ort Proben sammelt und verarbeitet – aus jeder Sammlung kann man viel lernen. „Mikrobielle Genome enthalten vollständige Informationssätze, die einen Organismus definieren – ähnlich wie Buchstaben ein Code sind, der es uns ermöglicht, Wörter, Sätze, Seiten und Bücher zu bilden, die komplexes, aber verdauliches Wissen enthalten“, sagt Clark. Er betrachtet die Umweltproben als biologische Bibliotheken, gefüllt mit Tausenden von Arten, Stämmen und Sequenzvarianten. „Unsere Aufgabe ist es, aus diesen Proben genetische Informationen zu gewinnen.“

„Mit generativer KI können wir uns tatsächlich neue Proteine ​​ausdenken“, sagt Pushpanath.

Den Basecamp-Forschern gelingt dieses Kunststück, indem sie die DNA sequenzieren und die Informationen anschließend zu einer verständlichen Struktur zusammenfügen. „Wir bauen die ‚Geschichten‘ der Biota auf“, sagt Clark. Je vielfältiger die Proben, desto wertvollere Erkenntnisse gewinnt sein Team über die Eigenschaften verschiedener Organismen und ihre Wechselwirkungen mit der Umwelt. Die Sequenzierung ermöglicht es Wissenschaftlern, die Reihenfolge der Nukleotide – der organischen Moleküle, die die DNA bilden – zu untersuchen, um genetische Zusammensetzungen zu identifizieren und Veränderungen innerhalb von Genomen zu finden. Früher war das Verfahren zu teuer, aber die Kosten für die Sequenzierung sind von 10.000 US-Dollar vor einem Jahrzehnt auf nur 100 US-Dollar gesunken. Bemerkenswert ist, dass die Biokatalyse kein neues Konzept ist – es gibt seit über einem Jahrhundert ein starkes Interesse an der Verwendung natürlicher Enzyme in der Katalyse, sagt Pushpanath. „Aber die Technologie reichte einfach nicht aus, um es kosteneffizient zu machen“, erklärt er. „Sequenzierung war der größte Segen.“

KI ist wahrscheinlich der zweitgrößte Segen.

„Wir können mithilfe generativer KI tatsächlich neue Proteine ​​erfinden“, sagt Pushpanath, was bedeutet, dass die Biokataylse jetzt echtes Skalierungspotenzial hat.

Glen Gowers, der Mitbegründer von Basecamp, vergleicht den KI-Ansatz des Unternehmens mit dem von sozialen Netzwerken und Streaming-Diensten. Überlegen Sie, wie diese Plattformen vorschlagen, mit den Freunden Ihrer Freunde in Kontakt zu treten, oder wie das Ansehen einer Komödie aus den 1990er-Jahren dazu führt, dass Ihnen drei weitere vorgeschlagen werden.

„Sie betrachten Daten als Netzwerke von Beziehungen und nicht als Listen von Elementen“, sagt Gowers. „Auf diese Weise sind wir in der Lage, die Metadaten der Proteine ​​zu verknüpfen – anhand ihrer Beziehungen zueinander, der Umgebungen, in denen sie vorkommen, der Art und Weise, wie diese Proteine ​​in Sequenz und Struktur ähnlich aussehen könnten, und ihrem umgebenden Genomkontext.“ – eigentlich kommt es darauf an, ein durchsuchbares Netzwerk von Proteinen zu schaffen.“

Uwe Bornscheuer, Professor am Institut für Biochemie der Universität Greifswald und Mitbegründer von Enzymicals, einem weiteren Biokatalyseunternehmen, sagt, dass die Entwicklung des maschinellen Lernens ein entscheidender Bestandteil dieser Arbeit sei. „Es ist ein sehr aktuelles Thema, denn die Herausforderung beim Protein-Engineering besteht darin, vorherzusagen, welche Mutation an welcher Position im Protein ein Enzym für bestimmte Anwendungen geeignet macht“, erklärt Bornscheuer. Solche Vorhersagen sind für Menschen überhaupt nur schwer zu treffen, geschweige denn schnell. „Es ist klar, dass maschinelles Lernen eine Schlüsseltechnologie ist.“

Mit Biodiversität sind im Allgemeinen Pflanzen und Tiere gemeint, der Begriff erstreckt sich jedoch auf alles Leben, einschließlich mikrobielles Leben, und einige Regionen der Welt weisen eine größere Artenvielfalt auf als andere. Der Aufbau von Beziehungen zu globalen Partnern ist ein weiteres Schlüsselelement für den Erfolg von Basecamp. Dies im Einklang mit den im Nagoya-Protokoll festgelegten Zugangs- und Vorteilsausgleichsgrundsätzen zu tun – einem internationalen Abkommen, das sicherstellen soll, dass die Vorteile der Nutzung genetischer Ressourcen auf faire und gerechte Weise verteilt werden – ist Teil des Unternehmensethos. „Es gibt viel Potenzial für uns und es gibt viel Potenzial für unsere Partner, genau den gleichen Einfluss auf den Aufbau und die Entdeckung kommerziell relevanter Proteine ​​und Biochemie aus der Natur zu haben“, sagt Clark.

Bornscheuer weist darauf hin, dass Basecamp nicht das erste Unternehmen dieser Art sei. Ein ehemaliges Unternehmen aus San Diego namens Diversa ging im Jahr 2000 mit ähnlichen Arbeiten an die Börse. „Zu dieser Zeit gab es das Nagoya-Protokoll noch nicht, aber Diversa wollte auch sicherstellen, dass die Menschen in Costa Rica irgendwie davon profitieren würden, wenn beispielsweise ein bestimmtes Enzym oder ein bestimmter Mikroorganismus aus Costa Rica in einem industriellen Prozess verwendet würde. ”

Durch eine schließliche Fusion wurde aus Diversa die Verenium Corporation, die heute Teil des Chemieproduzenten BASF ist. Sie legte jedoch wichtige Grundlagen dafür, dass moderne Unternehmen wie Basecamp weiterhin mit den heutigen Technologien skalieren können.

„Die Sammlung natürlicher Vielfalt ist der Schlüssel zur Identifizierung neuer Katalysatoren für den Einsatz in neuen Anwendungen“, sagt Bornscheuer. „Die natürliche Vielfalt ist immens und wir haben in den letzten 20 Jahren den Vorteil erlangt, dass die Sequenzierung kein Kosten- oder Zeitfaktor mehr ist.“

Dies hat es Basecamp ermöglicht, seine Datenbank schnell zu erweitern und damit die von Universal Protein Resource oder UniProt zu übertreffen, dem öffentlichen Repository für Proteinsequenzen, das von Forschern am häufigsten verwendet wird. Die Datenbank von Basecamp ist dreimal so groß und umfasst insgesamt etwa 900 Millionen Sequenzen. (UniProt entspricht nicht dem Nagoya-Protokoll, da es als öffentliche Datenbank keine Rückverfolgbarkeit von Proteinsequenzen bietet. Einige Wissenschaftler argumentieren jedoch, dass die Einhaltung von Nagoya den Fortschritt behindert.)

„Letztendlich wird diese Arbeit chemische Prozesse reduzieren. Wir werden sauberere Prozesse haben, nachhaltigere Prozesse“, sagt Uwe Bornscheuer, Professor an der Universität Greifswald.

Da so viele Informationen verfügbar sind, wurde die KI von Basecamp auf „das wahre Wörterbuch des Proteinsequenzlebens“ trainiert, sagt Pushpanath, was es ermöglicht, Sequenzen für bestimmte Anwendungen zu entwerfen. „Durch Deep-Learning-Ansätze sind wir in der Lage, Proteinsequenzen direkt aus unserer Datenbank zu finden, ohne dass eine weitere laborgesteuerte Evolution erforderlich ist.“

Kürzlich war ein großes Chemieunternehmen auf der Suche nach einer bestimmten Transaminase – einem Enzym, das die Übertragung von Aminogruppen katalysiert. „Sie hatten bereits anderthalb Jahre und fast zwei Millionen Dollar für die Entwicklung eines Enzyms in einer öffentlichen Datenbank ausgegeben und ihr Ziel immer noch nicht erreicht“, sagt Pushpanath. „Wir nutzten unsere KI-Ansätze für unsere neuartige Datenbank, um innerhalb einer Woche 10 Kandidaten zu ermitteln, die nach Validierung durch den Kunden das gewünschte Ziel sogar besser erreichten als ihr am besten entwickelter Kandidat.“

Das weitere große Potenzial von Basecamp liegt in der biologischen Sanierung, wo natürliche Enzyme dabei helfen können, durch giftige Chemikalien verursachte Schäden zu beheben. „Biokatalyse wirkt sich auf beide Seiten aus“, sagt Gowers. „Es reduziert den Einsatz von Chemikalien zur Herstellung von Produkten, und gleichzeitig sind dort, wo es Kontaminationsstellen durch verschüttete Chemikalien gibt, auch Enzyme da, um diese irgendwie zu beseitigen.“

Bisher deckten Basecamps weltweite Probenahmen 50 Prozent der 14 großen Biome oder Regionen des Planeten ab, die sich durch ihre Flora, Fauna und ihr Klima unterscheiden lassen, wie vom World Wildlife Fund definiert. Die andere Hälfte muss noch katalogisiert werden – ein wichtiger Meilenstein für das Verständnis der Proteinvielfalt unseres Planeten, stellt Pushpanath fest.

Es ist noch ein langer Weg, Petrochemikalien vollständig durch natürliche Enzyme zu ersetzen, aber die Biokatalyse befindet sich auf einem Aufwärtstrend. „Letztendlich werden diese Arbeiten chemische Prozesse reduzieren“, sagt Bornscheuer. „Wir werden sauberere Prozesse haben, nachhaltigere Prozesse.“

Dieser Artikel erschien auf Leaps.org, einem Herausgeber von preisgekröntem Journalismus über wissenschaftliche Innovation, Ethik und die Zukunft der Menschheit.