Virales Protein R (Vpr)

BMC Infectious Diseases Band 23, Artikelnummer: 512 (2023) Diesen Artikel zitieren

Details zu den Metriken

HIV-assoziierte neurokognitive Störungen (HAND) sind das Ergebnis der Aktivität von HIV-1 im Zentralnervensystem (ZNS). Während die Einführung der antiretroviralen Therapie (ART) das Auftreten schwerer Fälle von HAND deutlich reduziert hat, gibt es immer noch leichtere Fälle. Das Fortbestehen von HAND in der modernen ART-Ära wurde mit einem chronisch fehlregulierten Entzündungsprofil in Verbindung gebracht. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass das virale Protein R (Vpr) möglicherweise eine Rolle bei der Fehlregulierung der neuroinflammatorischen Prozesse bei Menschen mit HIV (PLHIV) spielt, was zur Entwicklung von HAND beitragen kann. Da die Rolle von Vpr bei neuroinflammatorischen Mechanismen nicht klar definiert ist, haben wir eine umfassende Überprüfung grundlegender Forschungsstudien zu diesem Thema durchgeführt. Ziel der Überprüfung war es, die Größe und den Umfang der verfügbaren Forschungsliteratur zu diesem Thema zu bewerten und einen Kommentar dazu abzugeben, ob Vpr zur Neuroinflammation beiträgt, wie in Grundlagenstudien hervorgehoben. Basierend auf den angegebenen Auswahlkriterien kamen 10 Studien (davon 6 auf Zellkulturbasis und 4, die sowohl Tier- als auch Zellkulturexperimente umfassten) für die Aufnahme in Frage. Die Hauptergebnisse waren, dass (1) Vpr neuroinflammatorische Marker erhöhen kann, wobei Studien durchweg über höhere TNF-α- und IL-8-Spiegel berichten, (2) Vpr (Neuro-)Entzündungen über bestimmte Wege induziert, einschließlich PI3K/AKT, p38- MAPk-, JNK-SAPK- und Sur1-Trpm4-Kanäle in Astrozyten sowie p38 und JNK-SAPK in myeloischen Zellen sowie (3) Vpr-spezifische Protein-Aminosäuresignaturen (73R, 77R und 80A) können eine wichtige Rolle bei der Verschlimmerung von Neuroinflammationen spielen die Neuropathophysiologie der HAND. Daher sollte Vpr auf seinen möglichen Beitrag zur Neuroinflammation bei der Entwicklung von HAND untersucht werden.

Peer-Review-Berichte

HIV-1 verursacht ein Spektrum neurokognitiver Defizite, die als HIV-assoziierte neurokognitive Störungen (HAND) bekannt sind [1]. Nach der Trojaner-Hypothese kann HIV-1 die Blut-Hirn-Schranke durchbrechen, indem es Monozyten infiltriert, die sich später in Makrophagen verwandeln, wodurch das Virus in das Zentralnervensystem (ZNS) eindringen kann [2]. Sobald HIV-1 im ZNS angekommen ist, nutzt es verschiedene Mechanismen, um neuronale Schäden hervorzurufen, und trägt so zur Entwicklung von HAND bei [2]. Mehrere virale Proteine ​​sind an der HIV-1-assoziierten Neuropathogenese beteiligt, darunter: Glykoprotein 120 (gp120) [3,4,5], Transaktivator der Transkription (Tat) [6,7,8], negativer Faktor (Nef) [9, 10], Regulator der Expression von Virionproteinen (Rev) [11] und virales Protein R (Vpr) [12, 13].

Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass Vpr als wichtiges multifunktionales akzessorisches Protein von HIV-1 fungiert [14, 15]. Vpr ist ein vierzehn Kilodalton schweres Grundprotein, das aus 96 Aminosäuren besteht und aus drei amphiphilen Helices besteht [16]. Diese gebündelten α-Helices erstrecken sich bis zu den Aminosäureregionen 17–33, 38–50 und 55–77 und werden von unstrukturierten flexiblen N- und C-terminalen Domänen flankiert, die jeweils negativ bzw. positiv geladen sind [16]. Vpr spielt eine entscheidende Rolle bei der HIV-1-Pathogenese [17], einschließlich der Infektion sich teilender und sich nicht teilender Zellen (myeloische und ruhende T-Zellen) durch verschiedene Effekte (Kernlokalisation, Stillstand des Zellzyklus, Apoptose und andere bedingte Effekte). zur DDB1-Cul4-assoziierten Faktor 1 (DCAF)-1-Bindung) sowie zur Transaktivierung von Wirts- und Virusgenen [15, 18]. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass Vpr an der Neuropathogenese von HIV-1 beteiligt ist [19]. Vpr ist ein transduzierendes Protein, das von Gliazellen und Neuronen internalisiert werden kann [20, 21] und die neuronale Gesundheit negativ beeinflussen kann. Durch die Unterbringung von HIV-1 im ZNS schädigt extrazelluläres Vpr Neuronen, indem es die Caspase-3-, Caspase-6- und Cytochrom-C-Spiegel erhöht, was letztendlich zur neuronalen Apoptose führt [22]. Extrazelluläres Vpr kann auch die Blut-Hirn-Schranke beeinträchtigen [23] und möglicherweise den Zustrom infizierter Zellen in das ZNS erhöhen. Darüber hinaus zeigen Mikroglia und Astrozyten, die in vitro Vpr ausgesetzt sind, Veränderungen im Stoffwechsel, bei reaktiven Sauerstoffspezies, Laktatproduktion, Adenosintriphosphat, Glutathion und Entzündungen [24, 25], allesamt anerkannte Mechanismen, die zur HIV-1-Neuropathogenese beitragen [ 19, 20, 22, 26]. Spezifische Vpr-Aminosäuren wurden mit dem klinischen Erscheinungsbild von HAND bei Menschen mit HIV (PLHIV) in Verbindung gebracht [12].

Die Rolle von Vpr bei der Entwicklung von HAND ist von Interesse, da Vpr, ähnlich wie Tat [27], auch in Abwesenheit einer aktiven Virusreplikation und bei wirksamer Anwendung einer antiretroviralen Therapie (ART) immer noch in der Peripherie nachgewiesen werden kann ZNS von Menschen mit HIV [22, 28, 29]. Daher könnte Vpr eine funktionale Rolle bei der Entwicklung von HAND im Zeitalter der modernen Kunst spielen.

Obwohl die klinisch schwerwiegenderen Formen der HAND mit der Einführung von ART zurückgegangen sind, bestehen mildere Formen weiterhin fort [30]. Es wird vermutet, dass das Fortbestehen von HAND in der ART-Ära auf die anhaltende Immunaktivierung und geringgradige Entzündung bei Menschen mit HIV zurückzuführen ist [31]. Die Tatsache, dass extrazelluläres Vpr unabhängig von der Virussuppression im peripheren Blut nachgewiesen werden kann [29] und im ZNS vorhanden ist [32], legt nahe, dass Vpr zu dem fehlregulierten Entzündungsprofil beitragen könnte, das bei Menschen mit HIV im modernen ART-Zeitalter beobachtet wird. Der mögliche Zusammenhang zwischen Vpr und Neuroinflammation muss jedoch noch klar definiert werden. Daher bestand das Hauptziel dieser Scoping-Überprüfung darin, den Umfang der verfügbaren Evidenz zu ermitteln, indem die gesamte bisherige Literatur zu diesem Thema überprüft wurde, und den Wert der Durchführung einer vollständigen systematischen Überprüfung und Metaanalyse zu ermitteln, um einen Kommentar dazu abzugeben, ob Vpr dazu beiträgt Neuroinflammation, wie in Grundlagenstudien hervorgehoben. Die sekundären Ziele dieser Studie bestanden darin, die Auswirkungen des Vorhandenseins von Vpr auf Entzündungsmarker und -wege zu untersuchen und zu beurteilen, ob Variationen der Vpr-Aminosäuren die Neuroinflammation und die neuronale Gesundheit beeinflussen.

Ziel dieses Scoping-Reviews war es, die vorhandene Literatur grundlegender Studien zur Untersuchung der Vpr-induzierten Neuroinflammation zusammenzufassen, um einen Kommentar zu ihrem möglichen Beitrag zur neuronalen Schädigung abzugeben. Allerdings ist die verfügbare Evidenz zu diesem Thema nach wie vor begrenzt, so dass es unsicher ist, ob eine umfassende systematische Überprüfung und Metaanalyse durchgeführt werden kann. Daher ist die Durchführung einer Scoping-Überprüfung ein entscheidender erster Schritt, um die Machbarkeit und den Wert einer vollständigen systematischen Überprüfung und Metaanalyse zu ermitteln. Diese Scoping-Überprüfung wurde in Übereinstimmung mit den Richtlinien „Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses for Scoping Reviews“ (PRISMA-ScR) durchgeführt.

Studien wurden eingeschlossen, wenn sie Vpr-induzierte Entzündungsmarker aus Gehirnzellen maßen. Dazu gehörten daher Untersuchungen von Vpr-exponierten und/oder transfizierten neuronalen Zellen, mikrovaskulären Endothelzellen des Gehirns, Astrozyten, Mikroglia und tierischem Gehirngewebe. Studien, in denen Vpr-induzierte Entzündungen durch Monozyten/Makrophagen gemessen wurden, mussten die Expressionsniveaus direkt mit neuronalen Schäden in Verbindung bringen, um einbezogen zu werden. Um die Vergleichbarkeit zu gewährleisten, mussten Markermessungen mithilfe eines Enzymimmunoassays (ELISA) oder ähnlicher Zytokin-Arrays (z. B. Bioplex, Proteome-Profiler-Array), transkriptspezifischer Polymerasekettenreaktion (PCR), Immunzytochemie, Immunhistochemie und Immunfluoreszenz durchgeführt werden. Studien wurden ausgeschlossen, wenn sie Entzündungen durch andere Vpr-exponierte/transfizierte Zellen untersuchten, die nicht mit dem ZNS in Zusammenhang standen. Rein klinische Studien wurden ausgeschlossen. Obwohl versucht wurde, alle klinischen Studien auszuschließen, die den Zusammenhang zwischen Vpr und HAND und/oder Vpr und peripherer Entzündung untersuchten, hatten bestimmte Studien sowohl grundlegende (z. B. Zellkulturmodelle) als auch klinische (z. B. menschliches Gehirngewebe oder Liquor) Designs. Für den Zweck dieser Überprüfung wurden jedoch nur die grundlegenden und präklinischen Daten (in vivo und in vitro) extrahiert und alle klinischen Daten aus diesen Studien wurden ausgeschlossen. Klinische Studien zur Untersuchung von Vpr konzentrierten sich ausschließlich auf die Korrelation zwischen spezifischen Vpr-Aminosäuren und neurokognitiven Beeinträchtigungen [12, 33] oder auf die Beziehung zwischen dem Vorhandensein von Vpr im Blut und erhöhten Werten spezifischer Immunmarker; Lösliches interzelluläres Adhäsionsmolekül (sICAM)-1 und CC-Motivligand (CCL)2 [29]. Bisher hat keine klinische Studie den Zusammenhang zwischen Vpr, Neuroinflammation und neurokognitiver Beeinträchtigung untersucht. Daher wurden klinische Studien nicht in diese Überprüfung einbezogen.

Eine umfassende Suche wurde in den Datenbanken PubMed, Scopus und Web of Science durchgeführt, um relevante Studien zu identifizieren. Die Suche umfasste alle bis zum 27.02.2023 veröffentlichten Studien, ohne Einschränkungen hinsichtlich des Veröffentlichungsdatums. Es wurden nur auf Englisch veröffentlichte Studien einbezogen. Die detaillierte Suchstrategie für jede Datenbank finden Sie in der Zusatzdatei. Die folgenden Suchbegriffe wurden auf PubMed angewendet: Viral protein R [tw] OR Gene Products, vpr [mh]) AND (HIV assoziierte neurokognitive Störungen [mh] OR HAND [tw] OR neurocognitive [tw] OR cogniti* [tw] OR Neuropsychologische Tests [mh] ODER neuronale Schädigung [tw] ODER neuronale Apoptose [tw] ODER Entzündung [mh] ODER Zytokine [mh] ODER Chemokine [mh] ODER neurogene Entzündung [mh] ODER Neuroinflammation [tw] ODER TNF [tw] ODER Interleukine [mh] ODER Interleukine [tw] ODER Mikroglia [mh] ODER Monozyten [mh] ODER Mikroglia [mh] ODER Mikroglia [tw] ODER Monozyten [mh] ODER Monozyten* [tw] ODER sCD163 [tw] ODER sCD14 [tw] ODER sCD40 [tw] ODER Neopterin [mh] ODER Interferone [mh].

Darüber hinaus wurden Referenzabschnitte manuell durchsucht und bei Bedarf die Autoren der einbezogenen Studien kontaktiert, um relevante Studien zum Thema zu erhalten. Die Suchstrategie und die gefundenen Artikel sind in Abb. 1 dargestellt.

Alle Artikel wurden mithilfe eines Referenzmanagers (EndNote X9, Clarivate, PA, USA) abgerufen und in eine einzige Datenbank geladen. Zwei Autoren, MEW und PJWN, identifizierten unabhängig voneinander Studien, die die Einschlusskriterien erfüllten. Unstimmigkeiten wurden durch Konsens zwischen den beiden Autoren gelöst. Konnte keine Einigung erzielt werden, wurde ein dritter Autor oder leitender Forscher, der an der Studie beteiligt war, zur Schlichtung hinzugezogen. Cohens Kappa wurde verwendet, um die Übereinstimmung zwischen den Bewertern zu messen. Die Datenextraktion umfasste die Art des Untersuchungsmodells, untersuchte Marker, Tests und wichtige Ergebnisse. Die extrahierten Daten wurden anschließend anhand relevanter Variablen kategorisiert und klassifiziert (Tabellen 1 und 2).

Die Qualität der eingeschlossenen Studien wurde von MEW beurteilt. Das Qualitätskriterium wurde von den kritischen Bewertungsinstrumenten des Joanna Briggs Institute (JBI) übernommen. Hier haben wir die kritischen Bewertungsinstrumente des JBI durch die Implementierung einer Likert-Skala [34] geändert, um ein quantitatives Maß für die Studienqualität bereitzustellen. Wir haben die für In-vitro- und/oder In-vivo-Studien relevanten Qualitätsfragen übernommen und geändert. Dazu gehörten vier Fragen zum Studiendesign; (1) Ist in der Studie klar, was die „Ursache“ und was die „Wirkung“ ist (dh es besteht keine Verwirrung darüber, welche Variable zuerst kommt)? (2) Gab es eine Kontrollgruppe? (3) Gab es mehrere Messungen des Ergebnisses sowohl vor als auch nach der Intervention/Exposition? und (4) wurden die Ergebnisse zuverlässig gemessen? Dies bezieht sich darauf, ob die Studien die Genauigkeit, Konsistenz und Reproduzierbarkeit der Messungen durch die Durchführung unabhängiger Replikationsstudien und den Einsatz anderer geeigneter Maßnahmen gewährleisteten. Jede Frage wurde mit 0 = nein, 1 = teilweise und 2 = ja bewertet. Alle Studien mit summativen Bewertungen zwischen 6 und 8 wurden als qualitativ hochwertig eingestuft. Studien mit Bewertungen zwischen 3 und 5 galten als mittlere Qualität und zwischen 0 und 2 als niedrige Qualität (Ergänzungstabelle 1).

Die Suchstrategie ergab insgesamt 1635 Forschungsstudien, wie in Abb. 1 dargestellt. Duplikate (n = 45) wurden entfernt, was zu 1590 Studien führte. Anschließend wurden Abstracts und Titel gesichtet und insgesamt 1532 Studien ausgeschlossen. Von den verbleibenden 58 Studien wurden Volltextartikel bewertet und weitere 48 wurden wie in Abb. 1 beschrieben ausgeschlossen. Der Kappa betrug 0,95, was auf eine nahezu perfekte Übereinstimmung hinweist [35]. Anhand der vorgegebenen Auswahlkriterien konnten 10 Grundlagenstudien aufgenommen werden.

In den eingeschlossenen Studien wurden verschiedene Probentypen untersucht, darunter MVECs, HFAs, HAs, HFNs, Gehirngewebe von Mäusen und Ratten, MFN, myeloische Zellen (menschliche Monozyten, MDMs und primäre menschliche Mikroglia), Neuroblastomzellen und primäre Neuronen. Darüber hinaus wurden Immunmarkermessungen mit einer Reihe von Instrumenten durchgeführt, wie z. B. ELISA [23, 36, 37], Zytokin-Arrays [26, 38], Immunmarker-PCR [22, 25, 32, 36, 38, 39] und Immunzytochemie [25, 38], Immunhistochemie [40] und Immunfluoreszenz [32].

Alle Studien wurden als qualitativ hochwertig eingestuft, mit klaren Beschreibungen der Ursache und erwarteten Ergebnissen, einer Kontrollgruppe, der Verwendung mehrerer Untersuchungen (z. B. Entzündung und Signalwegaktivierung) und geeigneten Messungen und Techniken zur Beantwortung der Forschungsfrage (Ergänzungstabelle 1).

In dieser Studie führten wir eine umfassende Überprüfung der Grundlagenforschung mit Schwerpunkt auf Vpr-induzierter Neuroinflammation durch. Durch die Anwendung spezifischer Auswahlkriterien haben wir 10 geeignete Studien zur Überprüfung identifiziert, darunter 6 Studien, die in Zellkulturumgebungen durchgeführt wurden, und 4 Studien, die sowohl Tier- als auch Zellkulturexperimente umfassten. Diese Untersuchungen konzentrierten sich in erster Linie auf die Beurteilung des Neuroinflammationsniveaus in Zellen, die vorwiegend im ZNS vorkommen, wobei verschiedene Methoden zum Einsatz kamen. Die Überprüfung ergab mehrere bemerkenswerte Erkenntnisse, die Aufmerksamkeit verdienen.

Erstens ist es auf der Grundlage der überprüften Grundlagenstudien offensichtlich, dass die Exposition/Transfektion von Vpr zum Ausmaß der Neuroinflammation beiträgt. Diese Studien untersuchten das Entzündungsniveau, wenn myeloische und mikrovaskuläre Endothelzellen transfiziert/Vpr ausgesetzt wurden (Tabelle 1). Si und Kollegen (2002) berichteten, dass Vpr-positive infizierte Mikrogliazellen im Vergleich zu Vpr-negativen und scheininfizierten Mikrogliazellen einen signifikant höheren CC-Chemokinliganden (CCL)5 aufwiesen [37]. Darüber hinaus ergab eine andere Studie, dass HIV-1-infizierte (Vpr-positive Wildtyp-)MDMs zu einer höheren Produktion von Interleukin (IL)-1β, IL-8 und Tumornekrosefaktor (TNF)-α auf der Transkriptions- und/oder Transkriptionsebene führten Proteinspiegel im Vergleich zu HIV-1-infizierten MDMs (Vpr-deletierte Mutante) [36]. Zur Unterstützung der Ergebnisse für IL-1β zeigten Vpr-exponierte menschliche Makrophagen einen erheblichen Anstieg der IL-1β-Proteinexpression [32]. Ein ähnlicher Trend wurde in Bezug auf andere Arten von Entzündungsmarkern beobachtet, wie in früheren Arbeiten von Na und Kollegen (2011) gezeigt wurde, die berichteten, dass myeloische Vpr-positive transfizierte Zellen im Vergleich zu deutlich mehr Interferon (IFN)-α und TNF-α produzierten Vpr-negative scheintransfizierte Zellen [39]. In einer Studie, die Vpr-behandelte MVECs untersuchte, wurde festgestellt, dass die TNF-α-Sekretion im Vergleich zu Kontrollen erhöht war [23]. Darüber hinaus zeigte eine andere Studie, dass die IL-6-Transkriptwerte in Vpr-stimulierten Monozyten niedriger waren als in nicht stimulierten Zellen und dass die IL-6-Werte mit erhöhtem Vpr konzentrationsabhängig abnahmen [22] (Tabelle 1; Abb. 2).

Die überprüften Studien untersuchten auch das Ausmaß der Entzündung, wenn Astrozyten mit Vpr exponiert/transfiziert wurden. Im Vergleich zu Kontrollzellen wurden signifikante Unterschiede in den Konzentrationen der Entzündungsmarker festgestellt [22, 26, 38, 40] (Tabelle 2; Abb. 2). Ferrucci und Kollegen (2013) berichteten, dass bei der Behandlung von HFAs mit rekombinantem Vpr (rVpr) im Vergleich zu unbehandelten HFAs höhere Spiegel an IL-6, IL-8, CCL2 und Migrationsinhibitorfaktor (MIF) induziert wurden [26]. Gangwani und Kollegen (2013) berichteten, dass Vpr-transfizierte Astrozyten im Vergleich zu scheintransfizierten Kontrollen erhöhte CCL5-Werte auf genetischer und Proteinebene sezernierten [25]. Gangwani und Kumar (2015) untersuchten weitere Marker und berichteten, dass Vpr-transfizierte Astrozyten zu allen untersuchten Zeitpunkten (6, 12, 24, 48 und 72 Stunden) erhöhte IL-6- und IL-8-Proteinspiegel sezernierten, mit einem Peak bei 72 Stunden im Vergleich zu scheintransfizierten Kontrollen [38] (Tabelle 2; Abb. 2).

In einer Studie mit Astrozyten aus Hirngewebe von HIV-infizierten Patienten wurde eine höhere Vpr-Expression mit einer hochregulierten Expression von TLR4, TNF-α, Kernfaktor Kappa B (NF-κB) und Sulfonylharnstoffrezeptor 1 (Sur1) kolokalisiert – transientes Rezeptorpotential Melastatin 4 (Trpm4) [40] (Tabelle 2; Abb. 2). NF-κB ist ein Transkriptionsfaktor [41, 42], TLR4 ist ein Mustererkennungsrezeptor [43] und Sur1-Trpm4 ist ein Ionenkanal [44], von denen bekannt ist, dass sie an Signalwegen HIV-1-induzierter Entzündungen beteiligt sind . Eine Studie von Jones und Kollegen (2007) ergab, dass in HIV-1-infizierten Vpr-stimulierten Astrozyten die IL-1β-Transkriptwerte im Vergleich zu nicht stimulierten Kontrollen niedriger waren und die IL-1β-Werte mit erhöhtem Vpr konzentrationsabhängig abnahmen [ 22]. Dieselbe Studie ergab, dass in HIV-1-infizierten Vpr-stimulierten Astrozyten die IL-6-Spiegel bei Vpr-Konzentrationen von 1 nM bzw. 10 nM niedriger waren und IL-6 nur bei einer Vpr-Konzentration von 100 nM im Vergleich zu Kontrollzellen höher war [22] (Tabelle 2). Zusammenfassend stützen diese Ergebnisse die Annahme, dass Vpr bei der Vermittlung von Neuroinflammation wichtig ist.

Zweitens untersuchten die überprüften Studien verschiedene Entzündungsmarker, darunter CCL2, CCL5, IL-1β, IL-6, IL-8, IFN-α, IP-10, MIF, NF-κB, TLR4 und TNF-α. Unter diesen Markern konzentrierten sich die meisten Studien auf TNF-α (n = 4), IL-6 (n = 3), IL-8 (n = 3) und IL-1β (n = 3). Basierend auf den am häufigsten untersuchten Markern (siehe Übersichtstabellen 1 und 2) betrachteten wir Marker als bemerkenswert, wenn mehr als zwei unabhängige Studien durchgängig einen ähnlichen Trend bei den Konzentrationen des Entzündungsmarkers in Gegenwart von Vpr berichteten. Die Studien berichteten durchweg über erhöhte TNF-α-Spiegel in Zellkulturen mit MVECs [23], myeloischen Zellen [39], MDMs [36] und Astrozyten [40], die Vpr ausgesetzt waren, im Vergleich zu scheinbehandelten/transfizierten Zellen (Abb. 2). In ähnlicher Weise waren die IL-8-Spiegel von MDMs- [36] und HFAs-Zellkulturen [26, 38], die Vpr ausgesetzt waren, im Vergleich zu scheinbehandelten/transfizierten Zellen durchweg höher. Allerdings waren die Ergebnisse für IL-1β und IL-6 inkonsistent, obwohl mehr als zwei unabhängige Studien darüber berichteten (Tabellen 1 und 2). Insbesondere wurde festgestellt, dass die IL-1β-Spiegel in Astrozyten und MDMs niedriger waren, wenn sie mit Vpr behandelt/transfiziert wurden [22, 36], während Mikroglia höhere Werte aufwiesen [32] (Tabellen 1 und 2). Ebenso waren die Ergebnisse zu IL-6 in Experimenten mit Zellkulturen widersprüchlich, wobei niedrigere Werte in Astrozyten und Monozyten beobachtet wurden [22] und höhere Werte in HFAs beobachtet wurden [26, 38], wenn sie mit Vpr behandelt/transfiziert wurden (Abb. 2). ). Daher könnten die höheren TNF-α- und IL-8-Spiegel durch Vpr hervorgerufene Marker für zukünftige Untersuchungen sein (Tabellen 1 und 2).

Drittens ist der Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-Signalweg, obwohl HIV-1 mit mehreren Signalmolekülen interagiert, von besonderem Interesse, da diese Kinasen bei verschiedenen zellulären Aktivitäten wie Aktivierung, Proliferation, Differenzierung, Überleben und Zytokinproduktion eine Rolle spielen [ 45]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die MAP-Kinasen, einschließlich p38 und c-Jun N-terminale Kinase (JNK), an der Immunregulation und der Kontrolle der Produktion und Sekretion verschiedener Zytokine beteiligt sind [46]. Die in dieser Übersicht vorgestellten Ergebnisse deuten darauf hin, dass Vpr über bestimmte Wege und Kanäle Entzündungen induziert (Abb. 3A-Abb. 3B). Insbesondere führte das Vorhandensein von HIV-1 (Vpr-positiver Wildtyp) zu einer höheren Produktion der Immunmarker IL-1β, IL-8 und TNF-α im Vergleich zu HIV-1 (Vpr-deletierte Mutante), was darauf zurückgeführt wurde erhöhte Aktivierung von p38 und stressaktivierter Proteinkinase (SAPK)/JNK in HIV-1-infizierten MDMs (Vpr-positiver Wildtyp) [36] (Abb. 3A). Diese erhöhten Werte an Immunmarkern wurden in Gegenwart anderer viraler Proteine, einschließlich gp120 und Tat, beobachtet, was Hinweise auf eine indirekte Rolle von Vpr bei der Auslösung einer Neuroinflammation liefert [36]. Die Beteiligung von Vpr-induzierter Entzündung an diesen Signalwegen wurde durch Arbeiten von Gangwani und Kollegen (2013, 2015) weiter gestützt, die zeigten, dass Vpr die Transkriptionsfaktoren NF-κB, Aktivatorprotein (AP)-1 und CCAAT/Enhancer-Bindung aktiviert Protein (C/EBP)-δ über vorgeschaltete Proteinkinasen Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K)/Proteinkinase B (Akt), p38-MAPK und JNK-MAPK, was zur Induktion von CCL5, IL-6 und IL-8 führt in Astrozyten [25, 38] (Abb. 3A). Ein weiterer in dieser Übersicht hervorgehobener Weg beinhaltet Trpm4, einen nicht selektiven monovalenten Kationenkanal, der mit Sur1 koassoziiert, um Sur1-Trpm4 zu bilden. Es ist bekannt, dass Sur1-Trpm4-Kanäle an der Neuropathologie mehrerer Erkrankungen beteiligt sind [47]. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde berichtet, dass HIV-1-Vpr-induzierte proinflammatorische Reaktionen (TLR4, TNF-α, NF-κB) und Apoptose über den Sur1-Trpm4-Kanal in Astrozyten vermittelt wurden (40) (Abb. 3B).

Viertens wurden bestimmte Aminosäuren im Vpr-Protein mit einem höheren Ausmaß an Neuroinflammation und/oder neuronaler Apoptose in Verbindung gebracht. Na und Kollegen (2011) untersuchten als Voruntersuchung postmortales Hirngewebe, bevor sie zu grundlegenden Ansätzen übergingen. Die Autoren fanden heraus, dass spezifische Signaturen, Vpr 77Q, in menschlichen Gehirnen mit Demenz weit verbreitet waren (17/18), wohingegen Vpr 77R in nicht dementen Gehirnen häufiger vorkam (7/9) [39]. Daher wollten sie die Mechanismen dieser spezifischen Mutationen (Vpr in voller Länge und Vpr-mutierte Peptide, Vpr 77Q und Vpr 77R) mithilfe von In-vitro- und In-vivo-Modellen kartieren und untersuchen. Es wurde ein unerwarteter Befund gemeldet, der darauf hinweist, dass mit Vpr 77R myeloid transfizierte Zellen im Vergleich zu Vpr 77Q, Vpr-null (nicht exprimierender Vektor) und scheinexponiertem (HIV-1-Hülle-defektes provirales Plasmid) signifikant mehr TNF-α und IFN-α induzierten ) Mikroglia. Darüber hinaus zeigte Vpr 77R im Vergleich zu Vpr 77Q und Vpr-null die größte Neurotoxizität, was mit der Neuroimmunantwort übereinstimmt [39]. Überstände aus Vpr77R- und Vpr77Q-transfizierten myeloischen Zellen führten im Vergleich zu Überständen aus Vpr-Null-transfizierten Zellen zu einer signifikanten Verringerung der neuronalen Lebensfähigkeit, gemessen anhand der β-Tubulin-Immunreaktivität in HFNs. Anschließend wurden Vpr voller Länge (Aminosäuren 1–96) und Vpr-mutierte Peptide (Vpr 77Q und Vpr 77R) stereotaktisch in das Striatum von Mäusen implantiert. Obwohl in der Studie Entzündungsmarker im Gehirn von Tieren nicht direkt gemessen wurden, wurde das ionisierte Calcium-bindende Adaptermolekül 1 (Iba-1) im Zusammenhang mit neuronalen Schäden gemessen. Iba-1 ist ein Marker für die Mikroglia-Aktivierung, die eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung von Entzündungen während einer HIV-1-Infektion spielt [48]. In den Basalganglien von Tieren, denen phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) implantiert worden war, wurde eine minimale Iba-1-Immunreaktivität beobachtet, wohingegen die Anzahl der immunpositiven Iba-1-Mikroglia bei Tieren, denen Vpr- und Vpr 77R voller Länge implantiert worden waren, erhöht war, was auf eine Glia hindeutet Reaktion auf Zellschäden [39]. Die Iba-1-Immunreaktivität unterschied sich nicht zwischen den PBS-implantierten Tieren und den Vpr 77Q-implantierten Tieren [39]. Interessanterweise wurde bei Tieren, denen Vpr und Vpr 77R in voller Länge implantiert worden waren, im Vergleich zu Tieren, denen Vpr 77Q implantiert worden war, und der Kontrollgruppe eine geringere Anzahl von Neuronen festgestellt [39].

Am Tag 28 nach der Implantation des Striatums verursachten sowohl Vpr in voller Länge als auch Vpr 77R einen signifikanten Anstieg der ipsiversiven Rotationen (Rotationsverhalten) im Vergleich zu Tieren, denen PBS implantiert worden war. Erhöhte ipsiversive Rotationen weisen auf eine Neuropathologie hin und sind insbesondere mit einem einseitigen Dopaminmangel verbunden, wie in Nagetiermodellen der Striatalfunktion gezeigt wurde [49]. Obwohl Ferrucci und Kollegen (2013) die Konzentrationen von Entzündungsmarkern in tierischen Gehirnen nicht direkt untersuchten, untersuchten sie die Glutathionkonzentrationen in SK-N-SH-Neuroblastomzellen, die mit rVpr oder mutiertem rVpr (R73 und A80) konditionierten Medien exponiert wurden. Glutathion steuert das Redox-Gleichgewicht [50] und ein Redox-Ungleichgewicht kann zum Entzündungsniveau bei einer HIV-1-Infektion beitragen [50]. Die Exposition gegenüber rVpr- oder mutiertem rVpr-konditioniertem Medium (R73 und A80) führte im Vergleich zu unbehandelten SK-N-SH-Neuroblastomzellen zu einer verringerten Synthese von Glutathion und einer erhöhten Apoptose (gemessen an der Anzahl der apoptotischen Kerne) [26].

Die in dieser Übersicht enthaltenen Studien berichteten gemeinsam, dass Vpr unabhängig zu dysregulierten neuroinflammatorischen Spiegeln beitragen und direkt neuronale Apoptose induzieren kann. Diese Studien konnten jedoch nicht feststellen, ob eine Vpr-induzierte Neuroinflammation für die beobachtete neuronale Schädigung verantwortlich ist oder ob die beobachtete neuronale Schädigung hauptsächlich auf die direkte Neurotoxizität von Vpr zurückzuführen ist. Eine Studie berichtete jedoch über einen geringeren neuronalen Zelltod, wenn die Werte der Vpr-induzierten Neuroinflammation niedriger waren [39]. Obwohl diese Studie nicht zeigte, dass eine Vpr-induzierte Entzündung die beobachtete neuronale Toxizität vermittelt, ist es sinnvoll zu spekulieren, dass es einen Zusammenhang zwischen einer erhöhten Vpr-induzierten Neuroinflammation und einer neuronalen Schädigung geben könnte. Das Ausmaß, in dem eine Vpr-induzierte Neuroinflammation zur neuronalen Schädigung beiträgt, ist jedoch noch unbekannt.

Aufgrund der begrenzten Anzahl und Heterogenität vorhandener Studien, die Vpr-induzierte Neuroinflammation untersuchten, konnte schließlich keine vollständige systematische Überprüfung/Metaanalyse durchgeführt werden. Dennoch werden in dieser Übersicht die bisher relevantesten Forschungsergebnisse verbreitet, die eine Grundlage für zukünftige Studien zum Verständnis der Rolle der Vpr-induzierten Neuroinflammation bei der Entwicklung von neuronalen Schäden und HAND bilden könnten.

Hier haben wir zehn grundlegende Studien zur Untersuchung der Vpr-induzierten Neuroinflammation überprüft und synthetisiert. Die eingeschlossenen Studien stellen den Umfang der verfügbaren Forschungsliteratur zu diesem Thema dar, wenn auch begrenzt, und deuten auf eine zunehmende Menge an Beweisen hin, die die mögliche Rolle von Vpr im neuroinflammatorischen Mechanismus von HIV-1 belegen. Wie in den überprüften Studien hervorgehoben wurde, bestand das Hauptergebnis darin, dass lösliches Vpr zur Neuroinflammation beiträgt, wobei Studien durchweg über höhere TNF-α- und IL-8-Werte in Gegenwart von Vpr berichten. Weitere Ergebnisse waren, dass (1) Vpr Entzündungen über bestimmte Signalwege induziert, darunter den PI3K/AKT-, p38-MAPk-, JNK-SAPK- und den Sur1-Trpm4-Kanal in Astrozyten sowie die p38- und JNK-SAPK-Signalwege in myeloischen Zellen, und dass ( 2) Die Aminosäuresignaturen des Vpr-Proteins (73R, 77R und 80A) könnten eine wichtige Rolle bei der Verschlimmerung der Neuroinflammation und der Neuropathophysiologie von HAND spielen.

Erstens waren IL-6, IL-1β, TNF-α und IL-8 in den überprüften Studien die am häufigsten untersuchten Marker. Die Konzentrationen von IL-6 und IL-1β variierten, wobei mit Vpr exponierte/transfizierte Zellen im Vergleich zu Kontrollzellen sowohl höhere als auch niedrigere Konzentrationen der jeweiligen Interleukine produzierten oder sezernierten. Es ist plausibel anzunehmen, dass diese festgestellten Abweichungen auf den untersuchten Zelltyp für IL-6 (astrozytische Zelllinien, HFAs und Monozyten) und IL-1β (Astrozyten, MDMs und Mikroglia) zurückzuführen sind. Darüber hinaus ist es wichtig anzumerken, dass Studien, die diese Marker untersuchten, sich auch in der Art der Exposition (HIV-1-infizierte Zellen (Vpr-positiv vs. Vpr-negativ) und/oder extrazelluläre Vpr-Exposition) und der Dauer von HIV-1/Vpr unterschieden Exposition, die Konzentration von HIV-1 (Virustiter)/Vpr und die Technik/der Test zur Messung der Marker (Ergänzungstabelle 2), die alle möglicherweise die Ergebnisse in den berichteten Studien beeinflusst haben.

Im Gegensatz dazu berichteten Studien durchweg über höhere TNF-α- und IL-8-Spiegel in Astrozyten und myeloischen Zellen, die mit Vpr exponiert oder transfiziert wurden. Angesichts der Tatsache, dass lösliches Vpr im Gehirn und im ZNS von Menschen mit HIV zirkuliert [22, 39] und zu erhöhten TNF- und IL-8-Spiegeln in den Zellen des ZNS beiträgt [26, 38, 40], deutet dies darauf hin, dass Vpr eine Rolle spielen könnte Rolle bei der Fehlregulierung der Neuroinflammation bei Menschen mit HIV. In früheren von unserer Gruppe durchgeführten Untersuchungen berichteten wir, dass die TNF-α- (Blut) und IL-8-Spiegel (CSF und Blut) bei Menschen mit HIV durchweg höher waren und mit einer neurokognitiven Beeinträchtigung verbunden waren [51, 52]. Diese Marker könnten daher für zukünftige Studien von Interesse sein, die darauf abzielen, die mögliche Rolle der Entzündung bei den Auswirkungen von Vpr auf neuronale Schäden und neurokognitive Beeinträchtigungen bei Menschen mit HIV zu untersuchen.

Zweitens aktivierte Vpr in MDMs den p38- und JNK-SAPK-Signalweg, was zu einer erhöhten Produktion von IL-1β, IL-8 und TNF-α führte [36]. Obwohl nachgewiesen wurde, dass die Aktivierung von p38 und JNK-SAPK eine Vpr-induzierte Entzündung mit sich bringt, ist der genaue Weg hierfür noch nicht geklärt. Eine plausible Erklärung ist, dass die Aktivierung dieser Signalmoleküle Transkriptionsfaktoren phosphorylieren und/oder translozieren kann, die die Promotoren dieser Entzündungsmarker in MDMs aktivieren können. Es ist bekannt, dass mehrere HIV-1-Virusproteine ​​wie gp120 [5, 53], Nef [54, 55] und Tat [56, 57] mit MAPK-Signalwegen interagieren. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Induktion der IL-1β-, IL-8- und TNF-α-Genexpression mit dem MAPK-Weg verknüpft ist [45, 58]. Daher sollten zukünftige Studien die genauen MAPK-Signalwege im Zusammenhang mit Vpr-induzierter Neuroinflammation als Ankerpunkte bei der Entwicklung von Therapeutika zur Hemmung Vpr-induzierter Neuroinflammation und möglicher neuronaler Schäden weiter untersuchen.

Zu den Signalwegen, die für die Induktion von IL-6, IL-8 und CCL5 in Astrozyten verantwortlich sind, gehört die Aktivierung von NF-κB, AP-1 und C/EBP-δ. Darüber hinaus wurde die Vpr-induzierte Produktion von TNF-α aus Astrozyten mit einer erhöhten Expression des Sur1-Trpm4-Kanals in Verbindung gebracht. Der genaue Mechanismus zwischen der Hochregulierung des Sur1-Trpm4-Kanals und der Vpr-induzierten Neuroinflammation (d. h. TNF-α) ist jedoch nicht geklärt. Eine erhöhte Expression funktioneller Sur1-Trpm4-Kanäle kann zu einem übermäßigen Natrium (Na+)-Einstrom in die Zellen führen, was zu einer Zellschwellung führt, die wiederum zum nekrotischen Zelltod und einer Neuroinflammation beiträgt. In präklinischen Modellen zu zerebraler Ischämie, traumatischer Hirnverletzung, Rückenmarksverletzung und Subarachnoidalblutung wurde gezeigt, dass dies bei vielen Formen von ZNS-Verletzungen der Fall ist [44]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die pharmakologische Blockierung des Sur1-Trpm4-Kanals in den oben genannten Tiermodellen Neuroinflammation und Neurodegeneration abschwächt [44]. Wie Li und Kollegen (2020) zeigten, unterdrückte der Sur1-Trpm4-Inhibitor Glibenclamid die Vpr-induzierte Apoptose in Vpr-konzentrationsabhängiger Weise in SNB19-Kulturen. Es ist jedoch nicht klar, ob diese Vpr-induzierte Apoptose in direktem Zusammenhang mit der Vpr-induzierten Neuroinflammation in Astrozyten steht [40].

Drittens wurden mehrere Mutationen in Vpr mit Mechanismen der HIV-1-Pathologie und einer möglichen Immunflucht des Virus in Verbindung gebracht. Hier wurde berichtet, dass die Aminosäuresignaturen des Vpr-Proteins (73R, 77R und 80A) möglicherweise eine wichtige Rolle im Vpr-induzierten neuroinflammatorischen Mechanismus von HIV-1 spielen. Es liegen jedoch nur begrenzte Hinweise aus Untersuchungen zu diesen spezifischen Vpr-Mutationen in den neuropathologischen Mechanismen von HIV-1 vor. Eine klinische Studie legte nahe, dass 73R keinen Beitrag zum Fortschreiten der Krankheit bei Menschen mit HIV leistete [59]. Die Rolle dieser Aminosäuresignatur für die neurokognitiven Ergebnisse bleibt jedoch unklar. Sowohl 73R als auch 77R sind die dominanten Aminosäuren des NL4-3-Vpr, das der HIV-1-Subtyp-B-Konsens-Vpr-Sequenz ähnelt [60], und 77R wird als wichtig für die Virusfunktion bezeichnet [60]. Darüber hinaus wurde 77R mit einer erhöhten Neuroinflammation in Verbindung gebracht, war jedoch in Gehirnen, die von HAD betroffen waren, weniger verbreitet [39]. Dieser Befund stimmt nicht mit dem allgemeinen Konsens darüber überein, dass eine erhöhte Neuroinflammation mit schlechteren neurokognitiven Ergebnissen verbunden ist [51]. Die Autoren schlugen mehrere mögliche Gründe für diese Ergebnisse vor, darunter, dass (1) die 77Q-Mutation es irgendwie ermöglicht, dass sich HIV-1 repliziert und im Gehirn verbleibt, indem sie die Neuroimmunantwort einschränkt, wodurch die Fitness und Replikationskapazität des Virus erhöht wird und eine höhere Erkennungsrate erreicht wird in HAD-Gehirnen, und (2) 77Q kann eine noch unerkannte Aktivität auf das Virus selbst ausüben, die möglicherweise nicht entscheidend für Neuroinflammationen, aber entscheidend für andere neurovirulente Aktivitäten ist[39]. Dies erfordert jedoch weitere Untersuchungen.

Vpr 80A ist eine seltene, natürlich vorkommende Mutation, da die meisten HIV-1-Subtypen mit Vpr 80R auftreten [60, 61]. Die Vpr-R80A-Mutation wird häufig synthetisch eingeführt, um grundlegende pathogene Mechanismen zu untersuchen [61,62,63]. Obwohl es nur begrenzte Belege für die Rolle dieser Mutationen bei Neuroinflammationen und neuronalen Schäden gibt, bieten diese vorläufigen Belege einen Ausgangspunkt für zukünftige Untersuchungen. Dies ist besonders relevant angesichts der zunehmenden Hinweise darauf, dass Vpr-spezifische Rückstände mit neurokognitiven Beeinträchtigungen bei Menschen mit HIV zusammenhängen. In früheren klinischen Studien wurde festgestellt, dass die Vpr-Aminosäuren N41 und A55 mit einer neurokognitiven Beeinträchtigung verbunden waren [12]. Diese Aminosäuresignaturen wurden auch in einer Studie von Womersley und Kollegen (2019) untersucht, sie fanden jedoch keine signifikanten Auswirkungen der Aminosäuren N41 und A55 auf die globale kognitive Funktion. Sie zeigten jedoch, dass diese Proteinsignaturen die Varianz der kognitiven Funktion erklären [33]. Begrenzte Studien haben die Vpr-Sequenzvariation bei HIV-infizierten Teilnehmern untersucht, und noch weniger Studien haben die Rolle der Vpr-Aminosäurevariation bei der HIV-1-Neuropathogenese untersucht. Es ist daher unklar, wie diese Vpr-Signaturen zu neuronalen Schäden und den verschiedenen zugrunde liegenden Mechanismen von HAND beitragen können, einschließlich Transaktivierung, Entzündung, Stoffwechsel, BHS-Schädigung und neuronaler Schädigung.

Schließlich wurde gezeigt, dass Vpr unabhängig zu einer erhöhten Neuroinflammation beiträgt, selbst in Gegenwart anderer viraler Proteine, einschließlich Tat und gp120, die nachweislich zur Neuroinflammation beitragen [36]. Obwohl die hier besprochenen Studien von grundlegender Bedeutung für das Design waren, gehen wir davon aus, dass Vpr-induzierte neuroinflammatorische Mechanismen aktiv sein und zu dem dysregulierten Immunprofil bei Menschen mit HIV beitragen könnten, was möglicherweise zur Entwicklung von HAND beiträgt. Zum jetzigen Zeitpunkt ist der direkte Zusammenhang zwischen Vpr-induzierter Neuroinflammation, neuronaler Schädigung und HAND noch nicht geklärt. Vorläufige Erkenntnisse aus einer Grundlagenstudie zeigten jedoch, dass bei der Transfektion myeloider Zellen mit Vpr-Varianten die Varianten, die den höchsten Grad an Neuroinflammation induzierten, auch den höchsten Grad an Neurotoxizität aufwiesen [39]. In diesem Fall sollte beurteilt werden, ob eine Vpr-induzierte Neuroinflammation zu einer neuronalen Schädigung führt oder ob die beobachtete Neuroinflammation eine Folge einer direkten Vpr-induzierten neuronalen Schädigung ist. Daher verdient dieses traditionelle Hilfsprotein aufgrund seiner potenziellen Rolle bei der Entwicklung von HAND mehr Aufmerksamkeit.

Basierend auf den hier berichteten Erkenntnissen könnten mehrere Empfehlungen ausgesprochen werden. Erstens erkennen wir an, dass nur eine begrenzte Anzahl grundlegender Studien verfügbar ist, die Vpr-induzierte Neuroinflammation untersucht haben, und dass daher alle hier hervorgehobenen Vorschläge im Lichte der begrenzten verfügbaren Untersuchungen gemacht wurden. Dennoch glauben wir, dass diese Übersicht einen umfassenden Überblick über die Literatur zu diesem Thema bietet und die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen hervorhebt, um die genauen Mechanismen der Vpr-induzierten Neuroinflammation zu bestimmen. Dies kann zum besseren Verständnis des potenziellen Beitrags von Vpr zur Neuroinflammation und möglichen neuronalen Schäden beitragen. Zweitens: Obwohl Studien gezeigt haben, dass Mutationen in HIV-1 Vpr seine bekannten Funktionen dramatisch beeinträchtigen könnten [64,65,66], wurden diese Mutationen künstlich erzeugt und stellen nicht das Profil natürlich auftretender Mutationen im Verlauf der Infektion dar. Um dies zu untermauern, hat eine kürzlich von unserer Gruppe durchgeführte systematische Übersicht [67] hervorgehoben, dass bisher nur 22 klinische Studien die Variation der Vpr-Sequenz und die klinischen Ergebnisse bei Menschen mit HIV untersucht haben. Daher besteht Bedarf, den Einfluss der Vpr-Sequenzvariation in klinischen Probentypen (z. B. Blut) zu untersuchen. Darüber hinaus sind Vpr-spezifische Mutationen über Subtypen hinweg nicht klar definiert, und der Einfluss dieser subtypspezifischen Vpr-Mutationen auf Mechanismen im Zusammenhang mit der HIV-1-Neuropathogenese bedarf weiterer Untersuchungen. Schließlich fehlen Studien, die den Zusammenhang zwischen Vpr-Präsenz, Neuroinflammation und neurokognitiver Leistung bei Menschen mit HIV untersuchten. Daher ist unklar, ob eine Vpr-induzierte Entzündung zur klinischen neurokognitiven Beeinträchtigung bei Menschen mit HIV beitragen kann. Dies ist ein Bereich, der durch Studien mit multimodalen Ansätzen angegangen werden sollte, die Neuroimaging, Neuroinflammation und neurokognitive Bewertung umfassen.

Hier berichten wir anhand der verfügbaren Beweise, dass das HIV-1-Virusprotein Vpr einen wichtigen Beitrag zur Neuroinflammation leisten könnte. Insbesondere wurden das Vorhandensein und die Aktivität von Vpr mit höheren TNF-α- und IL-8-Spiegeln in Verbindung gebracht. Vpr induziert Neuroinflammation über spezifische Wege, einschließlich der Kanäle PI3K/AKT, p38-MAPk, JNK-SAPK und Sur1-Trpm4 in Astrozyten sowie p38 und JNK-SAPK in myeloischen Zellen. Spezifische Vpr-Aminosäuren, einschließlich 73R, 77R und 80A, könnten bei der Modulation der Neuroinflammation wichtig sein und sollten in zukünftigen Studien untersucht werden. Die in dieser Übersicht hervorgehobenen Vpr-induzierten Marker, Signalwege und Aminosäuresignaturen sollten auf ihre mögliche Rolle bei der Neuropathogenese von HAND untersucht werden.

Flussdiagramm „Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses“ (PRISMA).

Vpr-induzierte Neuroinflammation. (1) Vpr wird durch HIV-1-infizierte Zellen, einschließlich Monozyten, in das Zentralnervensystem (ZNS) eingeführt. Das sezernierte extrazelluläre Vpr, das im ZNS vorhanden ist, stimuliert intrazelluläre proinflammatorische Wege in Myeloidzellen, Astrozyten und mikrovaskulären Endothelzellen (BMVECs) des Gehirns. (2) Extrazelluläres Vpr verursacht Schäden an der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​und erhöht die Freisetzung von TNF-α aus BMVECs (3), was zu einer verstärkten Migration von Zellen in das ZNS führt. (4) Vpr erhöht die Freisetzung der Entzündungsmarker TNF-α, IL-8, IL-1β, CCL5 und IFN-α und senkt IL-6 aus aktivierten myeloischen Zellen. (5) Vpr erhöht die Freisetzung der Entzündungsmarker IL-6, IL-8, CCL5, CCL2, MIF und TNF-α und senkt die IL-1β- und IL-6-Spiegel aus aktivierten Astrozyten. Darüber hinaus geben Myeloid- und Astrozyten auch extrazelluläres Vpr in die Liquor cerebrospinalis (CSF) ab (gestrichelte Linien). (6) Vpr induziert auch direkt neuronale Schäden. Vpr-assoziierte Neuroinflammation wird durch myeloische Zellen (von Monozyten abgeleitete Makrophagen, MDMs) und Astrozyten über Weg 1 (Abb. 3A) und Astrozyten über Weg 2 (Abb. 3B) induziert.

A: Weg 1 der Vpr-induzierten Neuroinflammation. Weg 1 zeigt an, dass Vpr die Induktion von IL-6, IL-8 und CCL5 über PI3K/AKT, p38-MAPk und JNK-SAPK aus Astrozyten steigert. Vpr aktiviert diese Wege durch die Translokation von Transkriptionsfaktoren für die Expression von Entzündungsmarkern. Weg 1 weist auch auf die Vpr-Induktion von IL-1β, IL-8 und TNF-α über den p38- und JNK-SAPK-Weg aus von Monozyten abgeleiteten Makrophagen (MDMs) hin. B: Weg 2 der Vpr-induzierten Neuroinflammation. Signalweg 2 zeigt die Vpr-Induktion von TLR4, TNF-α und NF-κB über die Aktivität der Kanäle Sulfonylharnstoffrezeptor 1 – transientes Rezeptorpotential Melastatin 4 (Sur1-Trpm4) in Astrozyten an. Die erhöhte Expression von Entzündungsmarkern geht mit der Expression von Sur1-Trpm4 einher, der genaue Mechanismus, wie es zur Neuroinflammation beiträgt, ist jedoch noch nicht geklärt und wird mit „?“ angezeigt.

Die Datenfreigabe ist auf diesen Artikel nicht anwendbar, da während der aktuellen Studie keine Datensätze generiert oder analysiert wurden. Alle unterstützenden Daten (ergänzende Dateien/Tabellen) sind diesem Manuskript beigefügt.

Clifford DB, Ances BM. HIV-assoziierte neurokognitive Störung. Lancet Infect Dis. 2013;13(11):976–86.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

González-Scarano F, Martín-García J. Die Neuropathogenese von AIDS. Nat Rev Immunol. 2005;5(1):69–81.

Artikel PubMed Google Scholar

Arabatzis TJ, Wakley AA, McLane VD, Canonico D, Cao L. Auswirkungen von HIV gp120 auf Neuroinflammation in immundefizienten vs. immunkompetenten Staaten. J Neuroimmune Pharmacol. 2021;16(2):437–53.

Artikel PubMed Google Scholar

Colón K, Vázquez-Santiago F, Rivera-Amill V, Delgado G, Massey SE, Wojna V, Noel RJ Jr. Meléndez LM: HIV-gp120-Sequenzvariabilität im Zusammenhang mit HAND bei hispanischen Frauen. J Virol Antivir Res 2015, 4(3).

Zhang X, Green MV, Thayer SA. HIV-gp120-induzierte Neuroinflammation verstärkt NMDA-Rezeptoren, um die basale Unterdrückung inhibitorischer Synapsen durch p38 MAPK zu überwinden. J Neurochem. 2019;148(4):499–515.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Williams ME, Zulu SS, Stein DJ, Joska JA, Naudé PJW. Signaturen von Tat-Proteinen des HIV-1-Subtyps B und C und ihre Auswirkungen auf die Neuropathogenese HIV-assoziierter neurokognitiver Beeinträchtigungen. Neurobiol Dis. 2020;136:104701.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Paul RH, Joska JA, Woods C, Seedat S, Engelbrecht S, Hoare J, Heaps J, Valcour V, Ances B, Baker LM, et al. Einfluss der HIV-Tat-C30C31S-Dicystein-Substitution auf die neuropsychologische Funktion bei Patienten mit Klade-C-Krankheit. J Neurovirol. 2014;20(6):627–35.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ranga U, Shankarappa R, Siddappa NB, Ramakrishna L, Nagendran R, Mahalingam M, Mahadevan A, Jayasuryan N, Satishchandra P, Shankar SK, et al. Das Tat-Protein von Stämmen des humanen Immundefizienzvirus Typ 1 Subtyp C ist ein defektes Chemokin. J Virol. 2004;78(5):2586–90.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

van Marle G, Henry S, Todoruk T, Sullivan A, Silva C, Rourke SB, Holden J, McArthur JC, Gill MJ, Power C. Das Nef-Protein des humanen Immundefizienzvirus Typ 1 vermittelt den Tod neuraler Zellen: eine neurotoxische Rolle für IP-10 . Virologie. 2004;329(2):302–18.

Artikel PubMed Google Scholar

Chompre G, Cruz E, Maldonado L, Rivera-Amill V, Porter JT, Noel RJ Jr. Die astrozytische Expression von HIV-1 Nef beeinträchtigt das räumliche Gedächtnis und das Erkennungsgedächtnis. Neurobiol Dis. 2013;49:128–36.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ranki A, Nyberg M, Ovod V, Haltia M, Elovaara I, Raininko R, Haapasalo H, Krohn K. Die reichliche Expression von HIV-Nef- und Rev-Proteinen in Gehirnastrozyten in vivo ist mit Demenz verbunden. AIDS. 1995;9(9):1001–8.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Dampier W, Antell GC, Aiamkitsumrit B, Nonnemacher MR, Jacobson JM, Pirrone V, Zhong W, Kercher K, Passic S, Williams JW, et al. Spezifische Aminosäuren in HIV-1 vpr sind signifikant mit Unterschieden im neurokognitiven Status des Patienten verbunden. J Neurovirol. 2017;23(1):113–24.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Black APA-J, Kasprowicz MR, Bowness V, Jones P, Bailey L, Ogg AS. Menschliche Keratinozyten-Induktion einer schnellen Effektorfunktion in antigenspezifischen Gedächtnis-CD4+- und CD8+-T-Zellen. Eur J Immunol. 2007;37(6):1485–93.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Soares R, Rocha G, Meliço-Silvestre A, Gonçalves T. HIV1-virale Protein R (vpr)-Mutationen: assoziierte Phänotypen und Relevanz für klinische Pathologien. Rev Med Virol. 2016;26(5):314–29.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Kogan M, Rappaport J. HIV-1-Akzessorprotein vpr: Relevanz für die Pathogenese von HIV und Potenzial für therapeutische Interventionen. Retrovirologie. 2011;8:25.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pandey RC, Datta D, Mukerjee R, Srinivasan A, Mahalingam S, Sawaya BE. HIV-1 vpr: Ein genauerer Blick auf das multifunktionale Protein aus struktureller Sicht. Aktuelle HIV Res. 2009;7(2):114–28.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Le Rouzic E, Benichou S. Das vpr-Protein von HIV-1: unterschiedliche Rollen entlang des viralen Lebenszyklus. Retrovirologie. 2005;2:11.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Nodder SB, Gummuluru S. Beleuchtung der Rolle von Vpr bei der HIV-Infektion myeloischer Zellen. Frontimmunol. 2019;10:1606.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

James T, Nonnemacher MR, Wigdahl B, Krebs FC. Definition der Rollen von Vpr bei der HIV-1-assoziierten Neuropathogenese. J Neurovirol. 2016;22(4):403–15.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rom I, Deshmane SL, Mukerjee R, Khalili K, Amini S, Sawaya BE. HIV-1 vpr dereguliert die Kalziumsekretion in Nervenzellen. Gehirn Res. 2009;1275:81–6.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Sherman MP, Schubert U, Williams SA, de Noronha CM, Kreisberg JF, Henklein P, Greene WC. HIV-1 vpr zeigt natürliche proteintransduzierende Eigenschaften: Auswirkungen auf die virale Pathogenese. Virologie. 2002;302(1):95–105.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Jones GJ, Barsby NL, Cohen EA, Holden J, Harris K, Dickie P, Jhamandas J, Power C. HIV-1 vpr verursacht neuronale Apoptose und in vivo Neurodegeneration. J Neurosci. 2007;27(14):3703–11.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Acheampong E, Mukhtar M, Parveen Z, Ngoubilly N, Ahmad N, Patel C, Pomerantz RJ. Ethanol verstärkt die durch HIV-1-Proteine ​​induzierte Apoptose in primären mikrovaskulären Endothelzellen des menschlichen Gehirns stark. Virologie. 2002;304(2):222–34.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ferrucci A, Nonnemacher MR, Cohen EA, Wigdahl B. Extrazelluläres humanes Immundefizienzvirus Typ 1 Virusprotein R führt zu einer Verringerung des ATP- und Glutathionspiegels in Astrozyten, wodurch das Antioxidantienreservoir beeinträchtigt wird. Virus Res. 2012;167(2):358–69.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Gangwani MR, Noel RJ Jr, Shah A, Rivera-Amill V, Kumar A. Das virale Protein R (vpr) des humanen Immundefizienzvirus Typ 1 induziert die CCL5-Expression in Astrozyten über PI3K- und MAPK-Signalwege. J Neuroinflammation. 2013;10:136.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Ferrucci A, Nonnemacher MR, Wigdahl B. Extrazelluläres HIV-1-Virusprotein R beeinflusst die Aktivität der astrozytären Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase und das neuronale Überleben. J Neurovirol. 2013;19(3):239–53.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mediouni S, Darque A, Baillat G, Ravaux I, Dhiver C, Tissot-Dupont H, Mokhtari M, Moreau H, Tamalet C, Brunet C, et al. Die antiretrovirale Therapie blockiert nicht die Sekretion des Tat-Proteins des humanen Immundefizienzvirus. Angriffspunkte für Medikamente gegen Infektionskrankheiten. 2012;12(1):81–6.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ferrucci A, Nonnemacher MR, Wigdahl B. Humanes Immundefizienzvirus-Virusprotein R als extrazelluläres Protein in der Neuropathogenese. Adv Virus Res. 2011;81:165–99.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Matsunaga A, Oka M, Iijima K, Shimura M, Gatanaga H, Oka S, Ishizaka Y. Kurze Mitteilung: Ein quantitatives System zur Überwachung des im Blut zirkulierenden viralen Proteins R des menschlichen Immundefizienzvirus-1 hat einen möglichen Zusammenhang mit pathogenen Indizes festgestellt. AIDS Res Hum Retroviren. 2019;35(7):660–3.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Heaton RK, Clifford DB, Franklin DR Jr, Woods SP, Ake C, Vaida F, Ellis RJ, Letendre SL, Marcotte TD, Atkinson JH, et al. HIV-assoziierte neurokognitive Störungen bleiben im Zeitalter wirksamer antiretroviraler Therapie bestehen: CHARTER-Studie. Neurologie. 2010;75(23):2087–96.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ances BM, Clifford DB. HIV-assoziierte neurokognitive Störungen und die Auswirkungen antiretroviraler Kombinationstherapien. Curr Neurol Neurosci Rep. 2008;8(6):455–61.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mamik MK, Hui E, Branton WG, McKenzie BA, Chisholm J, Cohen EA, Power C. HIV-1-Virusprotein R aktiviert das NLRP3-Inflammasom in Mikroglia: Auswirkungen auf HIV-1-assoziierte Neuroinflammation. J Neuroimmune Pharmacol. 2017;12(2):233–48.

Artikel PubMed Google Scholar

Womersley JS, Clauss LB, Varathan O, Engelbrecht S, Hemmings SMJ, Seedat S, Spies G. Die Wirkung von Kindheitstraumata, ApoE-Genotyp und HIV-1-Virusprotein-R-Varianten auf Veränderungen der kognitiven Leistung. BMC-Res-Notizen. 2019;12(1):828.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Likert R. Eine Technik zur Messung von Einstellungen. Archiv für Psychologie. 1932;22 140:55–5.

Google Scholar

McHugh ML. Interrater-Zuverlässigkeit: die Kappa-Statistik. Biochem Med (Zagreb). 2012;22(3):276–82.

Artikel PubMed Google Scholar

Guha D, Nagilla P, Redinger C, Srinivasan A, Schatten GP, ​​Ayyavoo V. Neuronale Apoptose durch HIV-1 vpr: Beitrag proinflammatorischer molekularer Netzwerke aus infizierten Zielzellen. J Neuroinflammation. 2012;9:138.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Si Q, Kim MO, Zhao ML, Landau NR, Goldstein H, Lee S. Vpr- und Nef-abhängige Induktion von RANTES/CCL5 in Mikrogliazellen. Virologie. 2002;301(2):342–53.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Gangwani MR, Kumar A. Mehrere Proteinkinasen regulieren über die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren NF-κB, AP-1 und C/EBP-δ die IL-6/IL-8-Produktion durch HIV-1 vpr in Astrozyten. Plus eins. 2015;10(8):e0135633.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Na H, Acharjee S, Jones G, Vivithanaporn P, Noorbakhsh F, McFarlane N, Maingat F, Ballanyi K, Pardo CA, Cohen EA, et al. Wechselwirkungen zwischen der Expression des humanen Immundefizienzvirus (HIV)-1 vpr und der angeborenen Immunität beeinflussen die Neurovirulenz. Retrovirologie. 2011;8:44.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Li G, Makar T, Gerzanich V, Kalakonda S, Ivanova S, Pereira EFR, Andharvarapu S, Zhang J, Simard JM, Zhao RY. HIV-1-Vpr-induzierte proinflammatorische Reaktion und Apoptose werden durch den Sur1-Trpm4-Kanal in Astrozyten vermittelt. mBio 2020, 11(6).

Fiume G, Vecchio E, De Laurentiis A, Trimboli F, Palmieri C, Pisano A, Falcone C, Pontoriero M, Rossi A, Scialdone A, et al. Das humane Immundefizienzvirus-1 Tat aktiviert NF-κB durch physikalische Interaktion mit IκB-α und p65. Nukleinsäuren Res. 2012;40(8):3548–62.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ghosh S, Hayden MS. Neue Regulatoren von NF-kappaB bei Entzündungen. Nat Rev Immunol. 2008;8(11):837–48.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hernández JC, Stevenson M, Latz E, Urcuqui-Inchima S. Eine HIV-Typ-1-Infektion reguliert die Expression und Funktion von TLR2 und TLR4 in vivo und in vitro hoch. AIDS Res Hum Retroviren. 2012;28(10):1313–28.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Simard JM, Woo SK, Schwartzbauer GT, Gerzanich V. Sulfonylharnstoffrezeptor 1 bei Verletzungen des Zentralnervensystems: eine fokussierte Übersicht. J Cereb Blood Flow Metab. 2012;32(9):1699–717.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hagemann C, Blank JL. Die Höhen und Tiefen der MEK-Kinase-Interaktionen. Zellsignal. 2001;13(12):863–75.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Dong C, Davis RJ, Flavell RA. MAP-Kinasen in der Immunantwort. Annu Rev Immunol. 2002;20:55–72.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Mehta RI, Tosun C, Ivanova S, Tsymbalyuk N, Famakin BM, Kwon MS, Castellani RJ, Gerzanich V, Simard JM. Expression des Sur1-Trpm4-Kationenkanals bei menschlichen Hirninfarkten. J Neuropathol Exp Neurol. 2015;74(8):835–49.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Borrajo A, Spuch C, Penedo MA, Olivares JM, Agís-Balboa RC. Wichtige Rolle von Mikroglia bei HIV-1-assoziierten neurokognitiven Störungen und den molekularen Signalwegen, die an ihrer Pathogenese beteiligt sind. Ann Med. 2021;53(1):43–69.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Bay Kønig A, Ciriachi C, Gether U, Rickhag M. Chemogenetisches Targeting von dorsomedialen striatalen Projektionsneuronen mit direktem Weg löst bei Mäusen selektiv Rotationsverhalten aus. Neurowissenschaften. 2019;401:106–16.

Artikel PubMed Google Scholar

Spooner RK, Taylor BK, Moshfegh CM, Ahmad IM, Dyball KN, Emanuel K, Schlichte SL, Schantell M, May PE, O'Neill J, et al. Durch die Redoxumgebung regulierte neuroinflammatorische Profile sagten kognitive Dysfunktionen bei Menschen mit HIV voraus: eine Querschnittsstudie. EBioMedizin. 2021;70:103487.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Williams ME, Stein DJ, Joska JA, Naudé PJW. Immunmarker der Zerebrospinalflüssigkeit und HIV-assoziierte neurokognitive Beeinträchtigungen: eine systematische Überprüfung. J Neuroimmunol. 2021;358:577649.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Williams ME, Ipser JC, Stein DJ, Joska JA, Naudé PJW. Periphere Immundysregulation im ART-Zeitalter HIV-assoziierter neurokognitiver Beeinträchtigungen: eine systematische Übersicht. Psychoneuroendokrinologie. 2020;118:104689.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Khan NA, Di Cello F, Stins M, Kim KS. Die Gp120-vermittelte Zytotoxizität mikrovaskulärer Endothelzellen des menschlichen Gehirns hängt von der Aktivierung der p38-Mitogen-aktivierten Proteinkinase ab. J Neurovirol. 2007;13(3):242–51.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Witte V, Laffert B, Gintschel P, Krautkrämer E, Blume K, Fackler OT, Baur AS. Die Induktion der HIV-Transkription durch Nef umfasst die Aktivierung von lck und die Rekrutierung von Proteinkinase C Theta Raft, was zur Aktivierung von ERK1/2, jedoch nicht von NF kappa B führt. J Immunol. 2008;181(12):8425–32.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Zhao Z, Fagerlund R, Baur AS, Saksela K. HIV-1 Nef-induzierte Sekretion der proinflammatorischen Protease TACE in extrazelluläre Vesikel wird durch Raf-1 vermittelt und kann durch klinische Proteinkinase-Inhibitoren unterdrückt werden. J Virol 2021, 95(9).

Lee EO, Kim SE, Park HK, Kang JL, Chong YH. Extrazelluläres HIV-1-Tat reguliert die TNF-α-abhängige MCP-1/CCL2-Produktion durch Aktivierung des ERK1/2-Signalwegs in Hippocampus-Schnittkulturen von Ratten hoch: Hemmung durch Resveratrol, ein polyphenolisches Phytostilben. Exp Neurol. 2011;229(2):399–408.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Nookala AR, Shah A, Noel RJ, Kumar A. Die durch HIV-1 Tat vermittelte Induktion von CCL5 in Astrozyten umfasst die Transkriptionsfaktoren NF-κB, AP-1, C/EBPα und C/EBPγ sowie JAK, PI3K/Akt und p38 MAPK Signalwege. Plus eins. 2013;8(11):e78855.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Liu Y, Kimura K, Yanai R, Chikama T, Nishida T. Expression von Zytokinen, Chemokinen und Adhäsionsmolekülen, vermittelt durch MAPKs in menschlichen Hornhautfibroblasten, die Poly(I:C) ausgesetzt sind. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(8):3336–44.

Artikel PubMed Google Scholar

Shen C, Gupta P, Wu H, Chen X, Huang X, Zhou Y, Chen Y. Molekulare Charakterisierung des HIV Typ 1 vpr-Gens in infizierten ehemaligen chinesischen Blut-/Plasmaspendern in verschiedenen Krankheitsstadien. AIDS Res Hum Retroviren. 2008;24(4):661–6.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Srinivasan A, Ayyavoo V, Mahalingam S, Kannan A, Boyd A, Datta D, Kalyanaraman VS, Cristillo A, Collman RG, Morellet N, et al. Eine umfassende Analyse der natürlich vorkommenden Polymorphismen in HIV-1 vpr: mögliche Auswirkungen auf CTL-Epitope. Virol J. 2008;5:99.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Romani B, Kamali Jamil R, Hamidi-Fard M, Rahimi P, Momen SB, Aghasadeghi MR, Allahbakhshi E. HIV-1 vpr reaktiviert latentes HIV-1-Provirus, indem es die Abreicherung von Klasse-I-HDACs auf Chromatin induziert. Sci Rep. 2016;6:31924.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang F, Bieniasz PD. HIV-1 vpr induziert einen Stillstand des Zellzyklus und verstärkt die virale Genexpression durch den Abbau von CCDC137. Elife 2020, 9.

Jacquot G, Le Rouzic E, David A, Mazzolini J, Bouchet J, Bouaziz S, Niedergang F, Pancino G, Benichou S. Lokalisierung von HIV-1 vpr in der Kernhülle: Auswirkungen auf vpr-Funktionen und Virusreplikation in Makrophagen. Retrovirologie. 2007;4:84.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Yao XJ, Subbramanian RA, Rougeau N, Boisvert F, Bergeron D, Cohen EA. Mutagene Analyse des humanen Immundefizienzvirus Typ 1 vpr: Rolle einer vorhergesagten N-terminalen Alpha-Helix-Struktur bei der Kernlokalisierung und dem Virioneinbau von Vpr. J Virol. 1995;69(11):7032–44.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Di Marzio P, Choe S, Ebright M, Knoblauch R, Landau NR. Mutationsanalyse des Zellzyklusstopps, der Kernlokalisation und der Virionverpackung des humanen Immundefizienzvirus Typ 1 vpr. J Virol. 1995;69(12):7909–16.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen M, Elder RT, Yu M, O'Gorman MG, Selig L, Benarous R, Yamamoto A, Zhao Y. Mutationsanalyse des vpr-induzierten G2-Arrests, der Kernlokalisierung und des Zelltods in Spalthefe. J Virol. 1999;73(4):3236–45.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Asia LK, Van Jansen E, Williams ME. Der Einfluss viraler Protein-R-Aminosäuresubstitutionen auf die klinischen Ergebnisse bei Menschen mit HIV: eine systematische Überprüfung. Eur J Clin Invest 2022:e13943.

Referenzen herunterladen

Unzutreffend.

PJWN wird durch ein Wellcome Trust International Intermediate Fellowship (222020/Z/20/Z) unterstützt. MEW wurde durch NRF Thuthuka Grant, Südafrika (TTK22031652) und Poliomyelitis Research Foundation (PRF) Grant (23/84) finanziert.

Open-Access-Finanzierung durch die North-West University.

Human Metabolomics, North-West University, Potchefstroom, Südafrika

Monray Edward Williams & Aurelia A. Williams

Abteilung für Psychiatrie und psychische Gesundheit, Universität Kapstadt, Kapstadt, Südafrika

Petrus JW Naudé

Neurowissenschaftliches Institut, Universität Kapstadt, Kapstadt, Südafrika

Petrus JW Naudé

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

MEW konzipierte die Studie und erstellte den ersten Entwurf. PJWN und AAW leisteten während der gesamten Manuskripterstellung konzeptionellen Input. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Monray Edward Williams.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Unzutreffend.

Unzutreffend.

Unzutreffend.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Unten finden Sie den Link zum elektronischen Zusatzmaterial.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Der Creative Commons Public Domain Dedication-Verzicht (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) gilt für die in diesem Artikel zur Verfügung gestellten Daten, sofern in einer Quellenangabe für die Daten nichts anderes angegeben ist.

Nachdrucke und Genehmigungen

Williams, ME, Williams, AA & Naudé, PJ Durch virales Protein R (Vpr) induzierte Neuroinflammation und ihr potenzieller Beitrag zur neuronalen Dysfunktion: eine Übersicht über den Umfang. BMC Infect Dis 23, 512 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08495-3

Zitat herunterladen

Eingegangen: 01. März 2023

Angenommen: 30. Juli 2023

Veröffentlicht: 06. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08495-3

Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:

Leider ist für diesen Artikel derzeit kein gemeinsam nutzbarer Link verfügbar.

Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt