SMC1A erleichtert die Proliferation, Migration und Invasion von Magenkrebszellen, indem es die SNAIL-aktivierte EMT fördert

BMC Gastroenterology Band 23, Artikelnummer: 268 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Strukturelle Aufrechterhaltung der Chromosomen Protein 1 A (SMC1A) ist eine entscheidende Untereinheit des Kohäsionsproteinkomplexes und spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Zellzyklus, der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität und der Chromosomendynamik. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass SMC1A an der Tumorentstehung beteiligt ist. Ziel dieser Forschung ist es, die Rolle und die zugrunde liegenden Mechanismen von SMC1A bei Magenkrebs (GC) zu untersuchen.

RT-qPCR und Western Blot wurden verwendet, um die Expressionsniveaus von SMC1A in GC-Geweben und Zelllinien zu untersuchen. Die Rolle von SMC1A bei der Proliferation, Migration, Invasion und dem epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) von GC-Zellen wurde analysiert. Darüber hinaus wurde der Mechanismus der SMC1A-Wirkung untersucht.

SMC1A wurde in GC-Geweben und Zelllinien stark exprimiert. Die hohe Expression von SMC1A deutete auf das schlechte Gesamtüberleben von GC-Patienten gemäß Kaplan-Meier-Plotter hin. Die Steigerung der Expression von SMC1A in AGS-Zellen förderte die Zellproliferation in vitro und in vivo sowie die Migration und Invasion erheblich. Umgekehrt hemmte der Abbau von SMC1A in HGC27-Zellen die Zellproliferation, -migration und -invasion. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass SMC1A durch die Regulierung von SNAIL die EMT und das Verhalten bösartiger Zellen förderte.

Unsere Studie ergab, dass SMC1A den EMT-Prozess durch Hochregulierung von SNAIL fördert, was zur Proliferation, Migration und Invasion von Magenkrebszellen beiträgt. Daher könnte die gezielte Behandlung von SMC1A eine potenzielle Strategie zur Verbesserung der GC-Therapie sein.

Peer-Review-Berichte

Eine der häufigsten Krebsarten des Verdauungstrakts, Magenkrebs (GC), stellt eine große Gefahr für die menschliche Gesundheit dar [1]. Trotz eines jüngsten Rückgangs der Inzidenz ist die Todesrate immer noch recht hoch. Der Beginn und das Fortschreiten der GC werden durch das Zusammenspiel interner genetischer Variabilität und verschiedener externer Risikofaktoren verursacht [2]. Zahlreiche Patienten befanden sich im mittleren oder späten Stadium, als bei ihnen Magenkrebs diagnostiziert wurde, da die Früherkennungsrate eine schlechte Erkennungsrate aufwies, die Krankheit anfällig für Invasion und Metastasierung war und die 5-Jahres-Überlebensrate außerordentlich niedrig war [3]. GC wird durch einen komplexen Prozess verursacht, an dem mehrere Gene beteiligt sind [1]. Daher besteht dringender Bedarf, die grundlegenden Prozesse der GC-Initiierung und -Entwicklung genauer zu untersuchen.

Eine wichtige Komponente des Kohäsionsproteinkomplexes, die für die Schwesterchromatidkohäsion in der Chromosomendynamik von entscheidender Bedeutung ist, ist die strukturelle Aufrechterhaltung des Chromosomenproteins 1A (SMC1A) [4]. SMC1A ist wichtig für die Aufrechterhaltung der genomischen Integrität, die Kontrolle des Zellzyklusverlaufs und die Regulierung der Chromosomendynamik [5,6,7]. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass SMC1A eine Rolle bei der Tumorentstehung spielt [8]. SMC1A wird in Prostatakarzinomen reichlich exprimiert, und der Abbau von SMC1A könnte die Zellproliferation, das Wachstum, die Migration und krebsstammähnliche Zellmerkmale hemmen und gleichzeitig die Wirksamkeit der Strahlenbehandlung verbessern [9, 10]. Laut Zhang et al. [11] förderte phosphoryliertes SMC1A die Proliferation und Migration von Hepatozellkarzinomzellen und seine Überexpression war signifikant mit schlechteren Prognoseergebnissen verbunden. Bei Darmkrebs war SMC1A in Form von Extrakopien, Mutationen und Überexpression vorhanden und trägt zur Krebsentstehung und Metastasierung bei [12, 13]. Darüber hinaus wurde die SMC1A-Überexpression als unabhängiger, schlechter prognostischer Prädiktor bei fortgeschrittenem Darmkrebs identifiziert [14]. Es wurde jedoch berichtet, dass Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die SMC1A schlecht exprimieren, eine schlechte Überlebensprognose haben [15]. Es wurde gezeigt, dass SMC1A mit dem Überleben der Patienten bei GC korreliert [16]. Die Funktion und die zugrunde liegenden Mechanismen von SMC1A bei der GC blieben jedoch unklar.

In dieser Studie untersuchten wir den Zusammenhang zwischen SMC1A-Expressionsniveaus und dem prädiktiven Überleben von GC-Patienten, indem wir die Expression von SMC1A in GC-Geweben und Zelllinien untersuchten. Darüber hinaus haben wir den Einfluss und den wahrscheinlichen Mechanismus von SMC1A auf das biologische Verhalten von GC-Zellen untersucht. Unsere Forschung ergab, dass SMC1A die Proliferation, Migration und Invasion von GC-Zellen durch die Aktivierung der EMT des Transkriptionsrepressors 1 der Schneckenfamilie (SNAI1 oder SNAIL) fördert, was auf ein potenzielles therapeutisches Ziel für GC schließen lässt.

Insgesamt 20 primäre Magen-Adenokarzinom-Krebsgewebe (n = 20) und die dazugehörigen angrenzenden normalen Gewebe (n = 20) wurden von Patienten gesammelt, die sich ab 2018 in der Abteilung für Geriatrie des Second Xiangya Hospital der Central South University einer chirurgischen Resektion unterzogen hatten bis 2019. Alle Proben wurden von zwei professionellen Pathologen diagnostiziert und kein Patient erhielt vor der Operation eine Chemotherapie oder Strahlentherapie. Diese Studie wurde von der Ethikkommission des Zweiten Xiangya-Krankenhauses der Central South University genehmigt und alle Patienten haben eine Einverständniserklärung unterzeichnet. Die frischen Gewebe wurden in flüssigem Stickstoff schnell eingefroren und bis zur Verwendung bei -80 °C gelagert.

Um die Korrelation zwischen der SMC1A-Expression und dem Gesamtüberleben von GC-Patienten zu untersuchen, verwendeten wir die öffentlichen Daten von Kaplan-Meier Plotter (http://kmplot.com/analysis/), mit denen die Korrelation zwischen der Expression aller untersucht werden kann Gene (mRNA, miRNA, Protein) und Überleben in über 30.000 Proben von 21 Tumorarten, darunter Brust-, Eierstock-, Lungen- und Magenkrebs. Zu den Quellen für die Datenbanken gehören GEO, EGA und TCGA. Genexpressionsdaten und Informationen zum Gesamtüberleben werden von GEO, EGA und TCGA heruntergeladen. Die Datenbank wird von einem PostgreSQL-Server verwaltet, der Genexpressions- und klinische Daten gleichzeitig integriert. Um den prognostischen Wert von SMC1A zu analysieren, werden die Patientenproben basierend auf dem Medianwert der SMC1A-Expression in GC-Geweben in zwei Gruppen aufgeteilt. Die beiden Patientenkohorten werden durch ein Kaplan-Meier-Überlebensdiagramm verglichen.

Die menschlichen Magenkrebszelllinien AGS, HGC27, NCI-N87 und die menschliche Magenschleimhautepithelzelllinie GSE-1 wurden von der Zellbank der Chinesischen Akademie der Wissenschaften (Shanghai, China) erworben. AGS-Zellen wurden in F12K-Medium kultiviert, während HGC27-, NCI-N87- und GES-1-Zellen in RPMI 1640-Medium gehalten wurden. Beide Medien wurden mit 10 % fötalem Rinderserum (FBS) (Gibco, USA) ergänzt. Alle Zellen wurden bei 37 °C in einem befeuchteten Inkubator mit 5 % CO2 kultiviert.

Small Interfering RNAs (siRNAs), die auf Homo SMC1A und SNAIL abzielen, wurden von General Biosystems (Anhui, China) entworfen und gekauft. siRNA und die Negativkontroll-siRNA (siNC) wurden mit 20 nM in 6-Well-Platten unter Verwendung von Liopfectamine 3000 (Invitrogen, Carlsbad, USA) gemäß den Protokollen des Herstellers transfiziert. Gesamt-RNA und Protein wurden 48 Stunden nach der Transfektion extrahiert. Die Interferenzsequenzen sind in der Ergänzungsdatentabelle 1 aufgeführt.

Der SMC1A-cDNA-ORF-Klon (HG18194-UT) und der SNAI2-cDNA-ORF-Klon (HG11196-M) wurden von SinoBiological (Peking, China) gekauft und in einen pCDNA3.1-Vektor subkloniert. Plasmide wurden unter Verwendung von Lipofectamine 3000 (Thermo Fisher, USA) gemäß den Anweisungen des Herstellers in Zellen transfiziert. Die Zellen wurden 48 Stunden nach der Transfektion geerntet.

Die Gesamt-RNA wurde unter Verwendung von TRIzol-Reagenz (TIANGEN, Peking, China) isoliert und die umgekehrte Transkription wurde unter Verwendung des Revertaid First Strand cDNA Synthesis Kit (Thermo Fish, Carlsbad, CA, USA) gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt. Die Expression von mRNAs wurde durch RT-qPCR-Analyse mit dem SYBR Green PCR Kit (Invitrogen, Kalifornien, USA) quantifiziert. β-Actin wurde als Normalisierungskontrolle verwendet und die Expressionsniveaus wurden basierend auf der 2−ΔΔCT-Methode berechnet. Die Primersequenzen sind in der Zusatzdatei 1: Tabelle 1 aufgeführt.

Gesamtproteine wurden aus GC-Geweben und -Zellen isoliert und die Konzentration mit dem BCA-Kit (ThermoFisher, USA) gemessen. Die Proteine wurden mit 10 % SDS-PAGE-Gel aufgetrennt und auf eine 0,45 μm Polyvinylidendifluorid (PVDF)-Membran (Millipore, USA) übertragen. Nach dem Blockieren mit 5 % fettfreier Trockenmilch für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurden die Membranen mit primären Antikörpern gegen SMC1A (1:2000, Immunoway), SNAIL (1:1000, CST), E-Cadherin (1:2000, Proteintech), N-Cadherin (1:1000, Proteintech), Vimentin (1:2000, Proteintech) über Nacht bei 4 °C, gefolgt von einer Inkubation mit HRP-markiertem Sekundärantikörper. Das Blotting wurde unter Verwendung eines verstärkten Chemilumineszenzreagenzes (Thermofisher, USA) sichtbar gemacht. Als Beladungskontrolle wurde β-Actin verwendet.

Die Zellproliferation wurde mit dem Cell Counting Kit-8 (CCK-8)-Assay (Beyotime, China) bewertet. AGS- oder HGC27-Zellen wurden separat in 96-Well-Platten mit einer Dichte von 4 × 103 Zellen/Well ausgesät. Am zweiten Tag wurde das Medium entfernt. Anschließend wurden 100 µl RPIM 1640-Basismedium oder F12K-Basismedium mit 10 µl CCK8 in HGC27- bzw. AGS-Zellen gegeben. Anschließend wurden die Zellen weitere 2 Stunden lang inkubiert und die optische Dichte mit einem Mikroplatten-Lesegerät (Victor3 1420 Multilabel Counter, Perkin Elmer, USA) bei 450 nm gemessen.

AGS- oder HGC27-Zellen wurden in Platten mit 6 Vertiefungen in einer Dichte von etwa 1000 Zellen/Vertiefung ausgesät und 14 Tage lang wachsen gelassen. Anschließend wurden die Zellen dreimal mit Phosphatpuffer gewaschen, 30 Minuten in 4 % Paraformaldehyd (Solarbio, Peking, China) fixiert und dann mit 0,5 % Kristallviolett (Solarbio, Peking, China) gefärbt.

Zellinvasionstests wurden in einer mit Matrigel bedeckten Transwell-Kammer (BD Biosicences, Bedford, USA) durchgeführt. Nach 48 h Transfektion wurden 1 × 105 AGS- oder HGC27-Zellen in den oberen Kammern mit serumfreiem Medium ausplattiert. Im Gegensatz dazu wurde Medium mit 20 % FBS in die unteren Kammern gegeben. Nach 48-stündiger Inkubation wurden die eindringenden Zellen in 4 % Paraformaldehyd fixiert und mit 0,5 % Kristallviolett angefärbt.

AGS- und HGC27-Zellen wurden in Platten mit 6 Vertiefungen kultiviert. Als die Zellen eine Konfluenz von etwa 80 % erreichten, wurden die Zellen mit einer 10-µl-Kunststoffpipettenspitze zerkratzt. Als nächstes wurden die Zellen mit PBS gewaschen, um Zelltrümmer zu entfernen. Der Wundheilungsabstand wurde nach 0 Stunden und nach 24 Stunden bis zur statistischen Zellmigration gemessen.

Die Tierversuche wurden in Übereinstimmung mit den institutionellen Ethikrichtlinien für Tierversuche durchgeführt, die vom Ausschuss für Ethik von Tierversuchen des Zweiten Xiangya-Krankenhauses genehmigt wurden. Insgesamt 10 BALB/C-Nacktmäuse (4 Wochen alt, 18–22 g, fünf Mäuse pro Gruppe) wurden von Hunan STA Laboratory Animal CO., Ltd (Changsha, China) gekauft und in spezifisch pathogenfreien (SPF) gehalten. Umgebung mit normalem zirkadianen Rhythmus der Wasser- und Nahrungsaufnahme. Die Tiere wurden zufällig in zwei Gruppen eingeteilt: (1) Vektorgruppe (injiziert mit AGS-Zellen, die mit Kontrollvektor transfiziert wurden), (2) SMC1A-Gruppe (injiziert mit AGS-Zellen, die mit SMC1A-Überexpressionsplasmiden transfiziert wurden). Etwa 0,2 ml Zellsuspension (1 × 107 Zellen/ml) wurden subkutan in die linke Achselhöhle von Nacktmäusen injiziert. Das Tumorwachstum wurde berechnet, indem jede Woche die Länge (a) und die Breite (b) des Durchmessers des Tumors mit Messschiebern gemessen wurden, und das Tumorvolumen (V) wurde unter Verwendung der Formel V = (S2 × L)/2 berechnet. Vier Wochen später wurden alle Mäuse eingeschläfert und subkutane Tumoren entnommen.

Zellen auf sterilen Trägern wurden 15 Minuten lang in 4 % Parafomaldehyd fixiert und mit 0,1 % Triton X-100 10 Minuten lang bei Raumtemperatur permeabilisiert. Als nächstes wurden die Slips mit dem Antikörper E-Cadherin (1:50, #20874-1-AP, Proteintech) oder Vimentin (1:100, #60330-1-Ig, Proteintech) über Nacht bei 4 °C inkubiert. Anschließend wurden die Slips mit FITC-markiertem Ziegen-Anti-Kaninchen-IgG (1:1000, Nr. ab6717, Abcam) oder Cy3-AffiniPure Ziegen-Anti-Maus-IgG (1:500, Nr. 115-165-003, Jackson) 1 Stunde lang inkubiert . Für die Kernfärbung wurde DAPI verwendet. Schließlich wurde die Fluoreszenz unter dem Fluoreszenzmikroskop (IX71, Olympus, Japan) abgebildet.

Die Daten werden vom GraphPad Prism 7.0 analysiert. Der Unterschied zwischen den Gruppen wurde durch den T-Test bestimmt. Alle Experimente wurden mindestens dreimal wiederholt. P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Um die Merkmale bei Magenkrebs zu untersuchen, haben wir SMC1A in der TCGA-Magenadenokarzinom-Datenbank analysiert. Wie in Abb. 1A gezeigt, war die SMC1A-Expression in Tumorgeweben offensichtlich höher als in parakanzerösen Geweben (Nomal). Wir untersuchten die Expression von SMC1A in frischen Gewebeproben von 20 Magenkrebspatienten weiter und stellten fest, dass die SMC1A-Expression in Krebsgeweben höher war als in entsprechenden angrenzenden Geweben (Abb. 1B, C). Bemerkenswerterweise war eine hohe Expression von SMC1A mit dem schlechten Gesamtüberleben bei GC-Patienten von Kaplan-Meier Plotter (http://kmplot.com/analysis/) verbunden (Abb. 1D). Wir untersuchten auch die Expression von SMC1A-mRNA und -Protein in menschlichen Magenkrebszelllinien (AGS, HGC27 und NCI-N87) und der menschlichen Magenepithelzelllinie GES-1. Wie in Abb. 1E, F gezeigt, war SMC1A im Vergleich zu GES-1 in GC-Zellen stark exprimiert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass SMC1A eine Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Magenkrebs spielen könnte.

SMC1A wurde bei menschlichem Magenkrebs überexprimiert. A Die Expression von SMC1A wurde in Krebsgeweben anhand von TCGA-Daten analysiert. Blau: angrenzendes normales Gewebe und Rot: Magenkrebsgewebe. Western-Blot- (B) und RT-qPCR-Analyse (C) für SMC1A-mRNA in 20 Proben von GC-Geweben und den entsprechenden angrenzenden Geweben. D Das Gesamtüberleben von GC-Patienten wurde mithilfe des Kaplan-Meier-Plotters ausgewertet. Die rote Linie stellt die SMC1A-Gruppe mit hoher Expression dar und die schwarze Linie stellt die SMC1A-Gruppe mit niedriger Expression dar. Die Expression von SMC1A wurde in menschlichen Magenkrebszelllinien und der menschlichen Magenepithelzelllinie GES-1 mithilfe der RT-qPCR-Methode (E) und der Western-Blot-Methode (F) untersucht. **P < 0,01, **P < 0,001, ***P < 0,001

Um die funktionelle Rolle von SMC1A in der GC zu untersuchen, verwendeten wir AGS- und HGC27-Zellen als Funktionsgewinn- bzw. Funktionsverlustmodelle. Wir haben den erfolgreichen Abbau oder die Überexpression von SMC1A mittels Western Blot bestätigt (Abb. 2A und S1A). CCK-8-Assays zeigten, dass die Abreicherung von SMC1A die Proliferation von HGC27-Zellen signifikant reduzierte, während eine Überexpression von SMC1A die Proliferation von AGS-Zellen förderte (Abb. 2B und S1B). Koloniebildungstests bestätigten auch, dass SMC1A die Fähigkeit zur Koloniebildung sowohl in HGC27- als auch in AGS-Zellen positiv regulierte (Abb. 2C und S1C). Transwell-Invasionstests zeigten, dass die SMC1A-Depletion die Invasion in HGC27-Zellen verringerte, während die Überexpression von SMC1A die Invasion in AGS-Zellen erhöhte (Abb. 2D und S1D). In ähnlicher Weise zeigten Wundheilungstests, dass die Überexpression von SMC1A die Migration von AGS-Zellen förderte, während der Abbau von SMC1A die Migration von HGC27-Zellen hemmte (Abb. 2E und S1E). Wir haben die Auswirkungen der SMC1A-Überexpression auf das Tumorwachstum in vivo weiter validiert, indem wir AGS-Zellen, die entweder mit einem leeren Vektor oder einem SMC1A-Überexpressionsvektor transfiziert waren, subkutan in AGS-Zellen von Nacktmäusen auf das Wachstum der Bildung menschlicher GC-Xenotransplantate in Nacktmäusen inokulierten. Wie in Abb. 2F gezeigt, waren die Tumorgrößen und das Tumorvolumen in der SMC1A-überexprimierenden Gruppe größer als in der Vektorgruppe. Unterdessen wurde in der SMC1A-überexprimierenden Gruppe ein größeres Tumorgewicht festgestellt. Diese Daten zeigten, dass SMC1A das Wachstum menschlicher GC-Xenotransplantate in Nacktmäusen erheblich steigern könnte. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass SMC1A die Proliferation, Migration und Invasion von Magenkrebszellen fördert.

SMC1A förderte die Proliferation, Invasion und Migration von Magenkrebszellen. A Die Expression von SMC1A wurde in SMC1A-stillgelegten und überexprimierten Zellen mittels Western-Blot-Methode untersucht. Der CCK-8-Assay (B) und der Koloniebildungsassay (C) wurden verwendet, um die Auswirkung des SMC1A-Knockdowns und der Überexpression auf die Zellproliferation zu bestimmen. Der Matrigel-Invasion-Assay (D) und der Wundheilungs-Assay (E) analysierten die Auswirkung des SMC1A-Knockdowns und der Überexpression auf die Zellinvasion bzw. -migration. F Subkutane Xenotransplantate von AGS-Zellen, transfiziert mit SMC1A-Überexpressionsplasmiden. Es werden Bilder von Tumoren von Nacktmäusen bei der Autopsie präsentiert (links), die Tumorvolumina wurden zu den angegebenen Zeitpunkten gemessen (Mitte) und das Durchschnittsgewicht der xenotransplantierten Tumoren wurde gemessen (rechts). *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001

Der epithelial-mesenchymale Übergang (EMT) ist ein Prozess, bei dem sich Epithelzellen in einen mesenchymalen Phänotyp umwandeln und gleichzeitig die Expression von E-Cadherin reduzieren, die durch einen oder mehrere Faktoren reguliert wird [17]. Der Transkriptionsrepressor 1 der Snail-Familie (SNAIL) gehört zur Snail-Familie des Zinkfinger-Transkriptionsfaktors, der die EMT durch direkte Unterdrückung des Epithelmarkers E-Cadherin oder die Erhöhung mesenchymaler Marker reguliert [18, 19, 20]. Kürzlich haben Zhang et al. [21] haben gezeigt, dass SMC1A die SNAIL-Expression über die Bindung an die Erkennungsstelle im Promotor des SNAIL-Gens in Brustkrebszellen reguliert. Daher haben wir spekuliert, dass SMCIA über die Regulation SNAIL am EMT-Prozess beteiligt sein könnte. Wie in Abb. 3A gezeigt, verringerte der Abbau von SMC1A offensichtlich die SNAIL-Expression, während die Überexpression von SMC1A den SNAIL-Spiegel erhöhte. Der Nachweis von EMT-bezogenen Markern zeigte, dass die Expression der mesenchymalen Marker N-Cadherin und Vimentin verringert und der Epithelmarker E-Cadherin in SMC1A-Depletionszellen erhöht war. Umgekehrte Ergebnisse wurden in den SMC1A-Überexpressionszellen beobachtet (Abb. 3B). Darüber hinaus analysierten wir auch die Expression von EMT-Markern in Tumorproben von Nacktmäusen. Das Ergebnis zeigte, dass die Überexpression von SMC1A die Expression von SNAIL, N-Cadherin und Vimentin erhöhte, die Expression von E-Cadherin jedoch verringerte (Abb. S2). Der Immunfluoreszenztest (IF) bestätigte weiterhin die verringerte Expression von Vimentin und die erhöhte Expression von E-Cadherin in SMC1A-Depletionszellen, während in SMC1A-überexprimierten Zellen ein gegenteiliges Ergebnis erzielt wurde (Abb. 3C und D). Darüber hinaus könnte die Wiederherstellung der SNAIL-Expression in SMC1A-stummgeschalteten Zellen oder die Unterdrückung der SNAIL-Expression in SMC1A-überexprimierten Zellen die Expressionsänderung von EMT-bezogenen Markern erheblich abschwächen (Abb. 3E, F und S3A, B). Diese Änderung der Expression von E-Cadherin und Vimentin wurde auch durch den IF-Assay bestätigt (Abb. 3C und D). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass SMC1A die EMT durch Hochregulierung von SNAIL erleichtert.

SMC1A förderte den epithelial-mesenchymalen GC-Übergang (EMT) über die Hochregulierung von SNAIL. Der SNAIL-Spiegel wurde in SMC1A-stillgelegten und überexprimierten Zellen mithilfe der Western-Blot-Methode untersucht. B-Proteinspiegel der EMT-Marker E-Cadherin, N-Cadherin und Vimentin wurden nach SMC1A-Depletion und Überexpression nachgewiesen. Der Immunfluoreszenztest detektierte die Expression von E-Cadherin (C) und Vimentin (D) in SMC1A-stummgeschalteten und überexprimierten Zellen. E Die Expression von SNAIL wurde in SNAIL-überexprimierten Zellen mittels Western-Blot-Methode untersucht. Als Reaktion auf die Behandlung mit SMC1A-siRNA und SMC1A-siRNA + SNAIL wurden die F-Proteinspiegel der EMT-Marker E-Cadherin, N-Cadherin und Vimentin nachgewiesen

In zahlreichen Veröffentlichungen wurde berichtet, dass EMT das Zellwachstum, die Migration und die Metastasierung bei GC fördern kann [22,23,24]. Daher wurden Rettungsexperimente durchgeführt, um zu bewerten, ob SMC1A das GC-biologische Verhalten über den EMT-Regulator SNAIL fördert. Wie anhand von CCK-8-, Klonbildungs-, Transwell-Invasions- und Wundheilungstests festgestellt wurde, konnte die Wiederherstellung der SNAI2-Expression offensichtlich die durch die SMC1A-Stummschaltung verursachte unterdrückende Wirkung auf die Proliferation, Klonbildung, Invasion und Migration von GC-Zellen abschwächen (Abb. 4A-D). In der Zwischenzeit könnte die Unterdrückung der SNAI2-Expression offensichtlich die durch die Überexpression von SMC1A verursachte fördernde Wirkung auf die Proliferation, Klonbildung, Invasion und Migration von GC-Zellen abschwächen (Abb. S3C-F). Es wird darauf hingewiesen, dass SMC1A die Proliferation, Migration und Invasion von GC-Zellen über SNAIL förderte.

SMC1A förderte die Proliferation, Invasion und Migration von GC-Zellen über SNAIL. Der CCK-8-Assay (A) und der Koloniebildungsassay (B) wurden durchgeführt, um die Zellproliferation als Reaktion auf die Behandlung mit SMC1A-siRNA und SMC1A-siRNA + SNAIL zu analysieren. Matrigel-Invasion-Assay (C) und Wundheilungs-Assay (D) zur Untersuchung der Zellinvasion und -migration als Reaktion auf die Behandlung mit SMC1A-siRNA und SMC1A-siRNA + SNAIL. *P < 0,05

Magenkrebs ist weltweit ein erhebliches Gesundheitsproblem und betrifft jedes Jahr fast 2 Millionen Menschen. Leider sterben 75–85 % der mit Magenkrebs diagnostizierten Personen innerhalb von 5 Jahren, was es zur dritthäufigsten Krebsart weltweit macht [25]. Derzeit stellen die unzureichende Früherkennung und die Neigung des Tumors zur Invasion und Metastasierung erhebliche Herausforderungen für eine wirksame Behandlung von Magenkrebs dar. Obwohl Behandlungen wie Chemotherapie, Strahlentherapie, palliative Resektion und Gastrektomie die Ergebnisse verbessert haben, bleibt die Prognose schlecht [26]. Daher besteht ein dringender Bedarf, die molekularen Mechanismen zu erforschen, die der Entstehung und dem Fortschreiten von Magenkrebs zugrunde liegen, um Behandlungsstrategien zu verbessern und die Prognose zu überwachen. In dieser Studie stellten wir fest, dass SMC1A in GC-Tumorgeweben und -zellen hochreguliert war und eine hohe Expression von SMC1A mit einem schlechten Gesamtüberleben verbunden war. Unsere Zellfunktions- und Mechanismustests ergaben, dass SMC1A die Proliferation, Migration und Invasion von Magenkrebszellen erleichtert, indem es SNAIL-aktivierte EMT fördert.

SMC1A fungiert bei einer Vielzahl biologischer Aktivitäten als entscheidende strukturelle Aufrechterhaltungskomponente chromosomaler Proteine [11]. Früheren Studien zufolge ist SMC1A entscheidend für die Entstehung und Ausbreitung von Tumoren [8]. SMC1A wurde bei den meisten Krebsarten als Protoonkogen identifiziert, das das Wachstum und die Ausbreitung von Krebs fördern kann [10, 12]. Wie im CRC berichtet, fördert die hohe Expression von SMC1A die Lebermetastasierung durch Rekrutierung der tumorassoziierten Fibroblasten (TAFs), um den Prophase-Tumoraufbau und die Tumorigenität zu erleichtern [14]. Allerdings ist SMC1A bei akuter myeloischer Leukämie herunterreguliert, und seine geringe Expression weist auf eine schlechte Prognose hin. Eine Überexpression von SMC1A wurde mit Apoptose in Verbindung gebracht [15, 27]. Unsere Forschung ergab, dass SMC1A die Proliferation, Migration und Invasion von GC-Zellen in vitro fördern könnte, was mit dem Großteil der Literatur übereinstimmt. Die häufigste Todesursache bei Krebspatienten ist die Metastasierung, eine mehrstufige, komplizierte Erkrankung. Um sich von den ursprünglichen Tumoren auszubreiten und während der Karzinommetastasierung in den Kreislauf zu gelangen, müssen stationäre, aus dem Epithel stammende Tumorzellen zunächst wandernd und invasiv werden [28]. Infolgedessen erfordert die Tumormetastasierung die Bewegung bösartiger Zellen.

EMT wurde ursprünglich während der Embryonalentwicklung identifiziert und war entscheidend für die Entwicklung von Keimblättern und Organen [29]. Epithelzellen verlieren während des EMT-Prozesses ihre Polarität und intrazelluläre Adhäsion und erwerben verschiedene mesenchymale Phänotypen, einschließlich Motilität und Invasivität [30]. Für die Auslösung dieses Prozesses sind die Gruppe der EMT-Transkriptionsfaktoren (EMT-IFs) verantwortlich, zu der Zeb, SNAIL, Slug und Twist sowie der epitheliale Marker E-Cadherin und die mesenchymalen Marker N-Cadherin und Vimentin gehören [31]. . Die gesammelten Beweise haben gezeigt, dass die EMT an der Invasion und Metastasierung von Tumoren beteiligt ist [29, 32, 33]. Als wesentlicher epithelialer Marker der EMT, der sich in Epithelzellverbindungen befindet und am Aufbau interzellulärer Adhäsionskomplexe beteiligt ist, ist die Abnahme der E-Caherin-Expression eines der Schlüsselmerkmale der EMT [29]. Wenn E-Cadherin eliminiert wird, werden die Bindungen zwischen den Zellen weniger starr. Gleichzeitig wird die Zelladhäsion verringert, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass sich Zellen von der primären Tumorstelle lösen, und ihre Mobilität und Invasionsfähigkeit erhöht [29, 34]. Es ist allgemein bekannt, dass mehrere wichtige Signalwege, darunter der transformierende Wachstumsfaktor Beta (TGFβ), Wnt, Notch und Hedgehog, an der EMT beteiligt sind [35]. Im TGFβ-Signalweg bilden aktiviertes SMAD2 und SMAD3 einen Komplex mit SMAD4, der dann in den Zellkern transloziert und die Transkription von EMT-TFs erhöht [36]. Bei der Wnt-Signalisierung unterdrückt es die Abbaukomplexkomponente Glykogen-Synthase-Kinase 3 Beta (GSK-3β) durch Disheveled (DSH), was zur Translokation von β-Catenin in den Zellkern führt und die Transkription von Snail fördert [37]. Bei Aktivierung des Notch-Signalwegs wird das intrazelluläre Notch-Fragment durch eine Kaskade proteolytischer Spaltungen freigesetzt und aktiviert die CSL-Familie von Transkriptionsfaktoren, um EMT-TFs hochzuregulieren [38]. Durch aktivierte Transkriptionsfaktoren der GLI-Familie, die die Schneckenexpression hochregulieren, kann die Signalübertragung durch Sonic Hedgehog EMT verursachen [39]. Diese Signalwege steuern mehrere EMT-TFs, um EMT-Aktivitäten zu vermitteln. In einer früheren Arbeit wurde gezeigt, dass SMC1A die EMT steuert, um die Strahlenresistenz von Prostatakrebs zu vermitteln [10]. In unserer Studie haben wir auch herausgefunden, dass SMC1A EMT bei GC verursachen könnte. Es ist plausibel, dass SMC1A eine Rolle bei der Chemoresistenz von GC-Zellen spielt, da immer mehr Forschungsergebnisse belegen, dass Krebszellen einer EMT unterliegen und zu dieser Resistenz beitragen [40,41,42]. Es sind jedoch Untersuchungen erforderlich, um diese Idee zu validieren. Der Mechanismus der SMC1A-Modulation bei EMT ist derzeit unbekannt. SNIAIL, auch SNAI1 genannt, ist ein essentieller EMT-induzierbarer Faktor, der die E-Cadherin-Transkription unterdrückt, indem er mit dem konservierten E-Box-Motiv in der Promotorregion interagiert (43). Insbesondere wurde berichtet, dass SMC1A möglicherweise eine Rolle bei der EMT spielt, indem es SNAIL kontrolliert. Dies liegt daran, dass SMC1A nachweislich an die Promotorregion des SNAIL-Gens in Brustkrebszellen bindet [21]. In dieser Studie haben wir herausgefunden, dass SMC1A über die Regulierung von SNAIL EMT und bösartiges Zellverhalten stimulieren könnte, was Aufschluss über die onkogene Funktion von SMC1A in der GC gibt.

Zusammenfassend ergab unsere Studie, dass SMC1A die Proliferation, Migration und Invasion von Magenkrebszellen erleichtert, indem es die SNAIL-aktivierte EMT fördert, was darauf hindeutet, dass SMC1A ein potenzielles Ziel für die Magenkrebstherapie sein könnte.

Die zur Untermauerung der Ergebnisse dieser Studie verwendeten Daten sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Strukturelle Aufrechterhaltung des Chromosomenproteins 1A

Magenkrebs

Epithel-mesenchymaler Übergang

Transkriptionsrepressor 1 der Schneckenfamilie

Genexpressions-Omnibus

Das Europäische Genom-Phänomen-Archiv

Der Krebsgenomatlas

Fetales Kälberserum

Leserahmen öffnen

Quantitative PCR mit umgekehrter Transkription

Polyvinylidendifluorid

Zellzählset-8

Tumorassoziierte Fibroblasten

EMT-Transkriptionsfaktoren

Finger-E-Box-Bindung Homöobox

Transformierender Wachstumsfaktor Beta

Mitglied der SMAD-Familie 2,3,4

Glykogen-Synthase-Kinase 3 Beta

Zerzaust

Sonic Hedgehog

Geglätteter, gekräuselter Klassenrezeptor

Liu T, Yang S, Sui J, Xu SY, Cheng YP, Shen B, Zhang Y, Zhang XM, Yin LH, Pu YP, et al. Der fehlregulierte N6-Methyladenosin-Methylierungsschreiber METTL3 trägt zur Proliferation und Migration von Magenkrebs bei. J Cell Physiol. 2020;235(1):548–62.

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Diese Arbeit wurde von der Natural Science Foundation der Provinz Hunan unterstützt (2021JJ70069).

Abteilung für Geriatriechirurgie, The Second Xiangya Hospital, Central South University, No. 139 Renmin Road, Furong District, Changsha City, 410011, Provinz Hunan, China

Yaling Liu, Ting Zhou, Kuo Kang, Zhenyu Peng, Feng Ren und Jingyu Zhou

Abteilung für Allgemeine Chirurgie, Yantai Qishan Hospital, Yantai, 264000, Shandong, China

Xianrui Fang

Abteilung für Onkologie, angegliedertes ZhuZhou-Krankenhaus des XiangYa Medical College, Central South University, ZhuZhou, 412007, Hunan, China

Qianqian Wang

Abteilung für Allgemeine Chirurgie, Shekou People's Hospital, Shenzhen, 518000, Guangdong, China

Da Xiao

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FR und JZ überwachten das gesamte Projekt und konzipierten die Experimente. und analysierte die Daten. YL, XF und QW führten die Experimente durch, DW und TZ analysierten die Daten, YL und ZJ schrieben das Manuskript. KK und ZP haben die Zahlen erstellt. FR beteiligte sich an den Experimenten und leistete technische Unterstützung. Alle Autoren haben das Manuskript gelesen und genehmigt.

Entsprechung zu Feng Ren oder Jingyu Zhou.

Die Autoren sind für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich und stellen sicher, dass Fragen im Zusammenhang mit der Genauigkeit oder Integrität eines Teils der Arbeit angemessen untersucht und gelöst werden. Die Studie wurde im Einklang mit der Deklaration von Helsinki (in der 2013 überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Die Studie wurde von der institutionellen Ethikkommission des Zweiten Xiangya-Krankenhauses der Central South University genehmigt (Genehmigungsnummer 201710538), und von allen Patienten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Unzutreffend.

Keiner.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Liu, Y., Fang, X., Wang, Q. et al. SMC1A erleichtert die Proliferation, Migration und Invasion von Magenkrebszellen, indem es die durch SNAIL aktivierte EMT fördert. BMC Gastroenterol 23, 268 (2023). https://doi.org/10.1186/s12876-023-02850-z

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Eingegangen: 15. September 2022

Angenommen: 08. Juni 2023

Veröffentlicht: 04. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-023-02850-z

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SMC1A erleichtert die Proliferation, Migration und Invasion von Magenkrebszellen, indem es die SNAIL-aktivierte EMT fördert